非小细胞肺癌患者的耐药性耐药机制是怎样的？

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，非小细胞肺癌 () 占肺癌的 85%。包括抗PD-1抗体和抗PD-L1抗体在内的免疫检查点抑制剂（ICIs）已被批准用于晚期治疗，并且已经证明这种治疗策略甚至可以治愈此类患者。

奥希替尼()是第三种代表性的皮肤生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)，可选择性抑制EGFR突变、外显子19缺失等突变型EGFR。对于经典EGFR-TKI难治的EGFR突变患者，包括吉非替尼（）和厄洛替尼（），奥希替尼治疗可以产生显着效果。

AXL低表达肿瘤细胞对奥希替尼更敏感

然而，治疗过程往往伴随着耐药性的出现，相关耐药机制尚不清楚。因此，本研究旨在通过分析EGFR-TKI初始治疗后的相关耐药机制，开发新的初始疗法，以防止获得性耐药的出现，进一步改善晚期EGFR突变患者的预后。

奥希替尼诱导和IGF-1R表达的潜在机制示意图

研究人员发现，在EGFR突变肺癌（-LC）细胞中，AXL表达水平低的细胞比AXL表达水平高的细胞对奥希替尼更敏感，但奥希替尼在少数人中出现耐药。这种抗性是由IGF-1R（胰岛素样生长因子-1受体）表达和磷酸化的上调引起的，转录因子调节该受体的表达和磷酸化。

IGF-1R 与 EGFR 和衔接蛋白相互作用

研究人员发现，使用奥希替尼治疗时，IGF-1R 可以与 EGFR 和衔接蛋白（包括 Gab1 和 IRS1））相互作用，恢复生存信号。移植瘤实验表明，IGF-1R 结合的瞬时抑制继续 奥希替尼治疗可以根除肿瘤，防止肿瘤再生，这种预防作用持续到停药后。

综上所述，本研究结果表明，奥希替尼在适当抑制耐药信号的情况下进行治疗，可以显着改善EGFR突变肺癌的预后。

原始来源：

Wang, R.,, T., Kita, K. 等。IGF-1R 与 AXL 低 EGFR 肺。Nat 11, 4607 (14 2020).