依那普利IDHIFA治疗老年急性髓系白血病患者的安全性如何?

  约12-15%的AML患者具有IDH2突变,老年患者发生频率更高。阿扎胞苷(azacitidine)的III期研究中,≥65岁新诊断AML患者突变分析表明23%的患者在进入研究时已有IDH2突变。IDH2蛋白在柠檬酸循环中起着重要作用,催化异柠檬酸氧化脱羧为α-酮戊二酸(α-KG)。突变的IDH蛋白具有异常形态,能够将α-KG还原为竞争型产物2-羟基-D-谷氨酸(2-HG)。2-HG竞争性抑制a-KG依赖性酶,进而影响表观遗传学和造血分化。

  恩西地平(enasidenib)是美国已批准的口服IDH2抑制剂,用于治疗具有IDH2突变的复发/难治性(R/R)AML成年患者。在临床研究中,恩西地平可将细胞内2-HG降低至正常水平,并在反应患者中诱导IDH2突变的未成熟髓样前体和祖细胞分化。下面我们将介绍恩西地平在标准化疗不适用的新诊断AML老年患者中的临床试验结果。

  研究方法

  该研究为开放标签、单臂多中心临床试验(编号NCT01915498),研究纳入了具有IDH2突变的晚期血液系统恶性肿瘤患者。其中纳入的IDH2突变新诊断AML老年患者为39例。3例在恩西地平治疗期间达到完全缓解(CR),其中2例患者完成了27个治疗周期,另1例患者完成了35个治疗周期。所有患者恩西地平治疗周期的中位数为6(范围1-35)。

  10例患者进入研究剂量递增阶段,其中1例恩西地平50 mg每日一次,其余9例患者>100 mg(150–450 mg)每日一次;在研究扩展阶段,其余29例患者100 mg推荐剂量每日一次。患者中位年龄为77岁(58-87),26例患者(67%)IDH2-R140突变,12例患者(31%)IDH2-R172突变(其中1例患者缺少IDH2等位基因突变信息)。

  研究结果

  研究的中位随访时间为8.4个月,治疗终止的原因:疾病进展(n=13),死亡(n=5),撤回知情同意(n=4),研究者的决定(n=4),不良事件(n=4),骨髓移植(n=3),违反协议(n=2)和治疗失败(n=1)。

  研究人员通过报告药物治疗期间的不良事件(TEAEs)来评估安全性,并根据美国国立癌症研究所常见毒性反应标准(NCI-CTCAE,4.03版)进行分级。TEAEs定义为在最后一次用恩西地平后28天内出现或加重的任何不良事件。在不考虑级别和是否与恩西地平有关的情况下,最常见的TEAEs为疲劳(44%)、食欲下降(41%)、恶心(38%)、便秘(38%)、高胆红素血症(36%)、外周性水肿(36%)和贫血(33%)。最常见的治疗相关TEAEs是间接高胆红素血症(31%)、恶心(23%)、疲劳(18%)、食欲下降(18%)、皮疹(18%)和贫血(15%)。如有需要,请咨询海外医疗医学顾问:或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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