尼拉帕利的作用机制,尼拉帕尼作用机制

  卵巢恶性肿瘤是女性生殖器常见的恶性肿瘤之一,由于尚未找到有效的早期筛查方法,早期病变不易发现,一旦出现症状多为晚期,治疗后复发率高。近年来,包括尼拉帕利在内的聚腺苷二磷酸-核酸聚合酶(PARP)抑制剂在卵巢癌治疗领域取得突破性的进展。尤其是在具有BRCA突变或HRD阳性的患者中,PARP抑制剂疗效显著,这与其独特的“合成致死”作用机理有关。目前已经上市的几种PARP抑制剂结构不同,特征不同,在实际应用时会有一些差别,这些差别主要体现在药代动力学方面。

  PARP的天然底物为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+),目前已有的PARPi大多模拟NAD+中的烟酰胺结构,作用于PARP活性位点而发挥抑制活性,尤以尼拉帕利与NAD+结构最为相似,对PARP1/2有较强的作用,并对多种激酶具有作用。临床前数据显示,尼拉帕利对PARP的捕获活性更强,在BRCA2突变的卵巢癌PDX模型中显示出良好的抗肿瘤活性,且能进一步抑制肿瘤生长;在BRCA1突变、BRCA野生型/HRD阳性和BRCA野生型/HRD阴性的卵巢癌异种移植模型中均显示出更强的抗肿瘤活性。尤其是在脑组织中,尼拉帕利具有更高的暴露量和更好的抑瘤效果。

  临床数据中,尼拉帕利的国际多中心I期临床试验表明,尼拉帕利的剂量限制毒性为血小板减少,最大耐受剂量为300 mg,剂量下调比例为33%。研究还调查了欧美人群尼拉帕利血药浓度-时间曲线及主要药代动力学(PK)特征。研究显示,尼拉帕利可被快速吸收,平均浓度高峰在服用药物3~4 h出现,暴露药物(通过曲线下面积[AUC]测量)与剂量成比例,半衰期(T1/2)约为36.4 h.

  其药效学分析显示,尼拉帕利剂量> 80 mg/d时,对PARP抑制> 50%;剂量> 60 mg/d时,显示抗肿癌活性;剂量> 150 mg/d时,肿瘤缩小达到~ 30% , 300/400 mg的抗肿瘤活性最强。治疗两周后,其在肿瘤组织中的暴露量可以达到血浆中的35.8倍。一项中国国内多中心、I期临床研究结果显示,中国人群与欧美人群PK特征相似。在中国患者中,尼拉帕利在100~300mg剂量范围内血浆暴露量为线性。其他PK参数均未显示剂量相关性。

  总的来说,尼拉帕利的绝对生物利用度约为73%,口服给药后3h内达血浆峰浓度。其与人类血浆蛋白的结合率为83.0%,表观分布容积(Vd)为(1220±1114)L,主要通过羧酸酯酶代谢,形成无活性代谢产物,随后发生葡糖苷酸化,平均半衰期为36 h.如有需要,请咨询海外医疗医学顾问:或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:尼拉帕利/尼拉帕尼(NIRAPARIB)用药的特点都有什么?

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