ponatinib) FLAG-IDA对急性CML患者有什么作用?

  普纳替尼帕纳替尼是一种激酶抑制剂适用于为治疗对既往酪氨酸激酶抑制剂治疗耐药或不能耐受的有慢性相,加速相,或母细胞相慢性粒性白血病(CML)成年患者或对既往酪氨酸激酶抑制剂治疗耐药或不能耐受的Philadelphia染色体阳性急性淋巴母细胞白血病(Ph+ALL)。这个适应证是根据反应率。没有用帕纳替尼的试验证明改善疾病相关症状或增加生存。

  MATCHPOINT是一项确定帕纳替尼联合传统化疗(氟达拉滨、阿糖胞苷、伊达比星及G-CSF; FLAG-IDA)用于急变期CML患者治疗时最佳剂量的无缝I/II期临床试验。这是一项有效的贝叶斯设计,EffTox,利用有效性和安全性来选择合适的剂量用于后续的患者队列。根据观察到的患者结果和研究人员的判断,适应性地选择下一个队列的剂量,以优化疗效和安全性之间的风险-收益平衡。帕纳替尼的初始剂量为每日30 mg,于FLAG-IDA化疗的第1天启动。尽可能在诱导缓解期持续给予帕纳替尼,如果血液学没有恢复,在每个周期的第28天中断帕纳替尼治疗。患者接受1-2个周期FLAG-IDA化疗+帕纳替尼,应用规定的剂量,随后接受alloSCT,并用帕纳替尼维持。主要终点为首个治疗周期的毒性(剂量限制性毒性;DLT)和首个治疗周期之后的疗效(临床缓解;血液学或细胞遗传学)。

  2015年3月到2018年5月共纳入17例患者。8例为初治急变期CML患者,9例已经接受TKI治疗。研究入组时,8例有额外的细胞生物学异常,其中3例发生BCR-ABL激酶域突变(E255K x2 及T315I x1)。9例和8例患者分别启动1或2周期FLAG-IDA +帕纳替尼.其中,16例患者能够进行初始评估分析。3例患者(心肌病、肺出血及骨骼发育不全各1例)在缓解期发生治疗相关死亡(TRM)。11例(11/16,69%)患者出现临床缓解,定义为出现完全血流学缓解(3例)或者细胞遗传学缓解(1例未成年人,9例成年人[2例部分缓解,7例完全缓解])。1周期后5例患者达到主要分子学缓解。帕纳替尼联合FLAG-IDA的最佳剂量为30 mg,推荐所有患者使用。9例患者接受alloSCT(7例清髓,2例减低强度)。4例患者出现急性GVHD (2-4级),3例发生CMV活化。4例患者在alloSCT后重新开始帕纳替尼维持,如果主要分子学缓解可以维持则降低至15mg.Kaplan Meier法分析的1年总生存率为45.8% (95% CI 26.9-77.7%)。

  此研究报告了首个帕纳替尼联合传统化疗应用于急变期CML患者的前瞻性试验。有效性-安全性模型结合了I期和II期试验,并确定其最佳剂量。这种创新性的统计模型或可用于其他罕见恶性肿瘤的研究中。研究者确认了FLAG-IDA + 帕纳替尼 30mg用于急变期CML患者可耐受,疗效和生存均有希望。移植后应用帕纳替尼可耐受,且alloSCT前后未观察到任何额外的毒副作用。目前急变期CML是一种罕见的并发症且预后很差,帕纳替尼联合FLAG-IDA为急变期CML患者带来了一种有希望的治疗方法。如有需要,请咨询海外医疗医学顾问:或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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