ROMIDEPSIN能否治疗SHANK3突变的自闭症患者？

　　有研究发现组蛋白脱乙酰酶抑制剂罗米地辛能显著改善基因突变小鼠的社交障碍。SHANK3基因编码谷氨酸能突触的突触后致密物中的主支架蛋白。SHANK3基因的一个拷贝的缺失或功能缺失突变占孤独症和智力障碍病例的0.5%-2.0%。

　　与孤独症相关的人类遗传学研究指出，富集的突变位于SHANK3基因的C端区域（外显子21），该区域包含肌动蛋白和mGluR的结合位点，在突触靶向和SHANK3复合体的装配中起关键作用。雄性SHANK3基因杂合型小鼠（SHANK3基因C端缺失）表现出明显的社交障碍和刻板行为，这些行为问题可归因于前额皮层锥体神经元中N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors, NMDAR）功能缺失和因肌动蛋白异常调节所导致的突触传递受阻。基于此，研究者发现一种高效的Ⅰ类组蛋白脱乙酰酶（HDAC）抑制剂罗米地辛（Romidepsin），用其治疗SHANK3缺陷小鼠3天，能有效改善小鼠社交障碍，效果长达21天。同时，研究者对该药物的作用机制进行了研究。罗米地辛目前是美国FDA批准的一种用于治疗癌症药物。

　　研究结果为罗米地辛改善小鼠社交障碍：低剂量罗米地辛（0.25mg/kg, 0.75mg/m2）治疗SHANK3基因缺陷小鼠3天，每日一次。短时间低剂量（3天）罗米地辛治疗SHANK3基因缺陷小鼠，可以长时间持续缓解小鼠的社交障碍，且这种作用是独特的。目前用于治疗精神疾病的药物，如氟西汀、氯氮平、丙戊酸、利培酮和阿立哌唑，均不能持久改善SHANK3基因缺陷小鼠模型的社交障碍。研究同时指出，罗米地辛治疗年轻小鼠（5-6周）的SHANK3基因缺陷小鼠效果明显，但对成年小鼠效果不佳。这也提示罗米地辛最有效的治疗时间是青春期之前，因这一阶段是社交和沟通技巧的关键发展期。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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