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EGFR突变患者的首选药物——贝伐珠尼与贝伐珠单抗

发布日期:2022-07-04 浏览次数:766

温。徐克

(, )作为第三代EGFR靶向抑制剂,也是首个靶向EGFR突变的肺癌药物,与前两代药物相比,为患者带来了更长的生存期。脑转移患者,是许多EGFR突变患者的首选药物。

贝伐单抗是一种抑制血管内皮生长因子的单克隆抗体,可起到抗癌和消除EGFR-TKI耐药的作用。

奥希替尼和贝伐单抗的联合是1+1>2的情况。很多患者也对此深信不疑,一些激进的患者也开始自行尝试这种联合方法。

其实这种组合并非没有根据,以往的研究似乎也支持这种观点。发表在 JAMA 上的一项研究分析了奥希替尼联合贝伐单抗治疗转移性 EGFR 突变肺癌患者的总体缓解率 (ORR) 为 80%,12 个月的 PFS 率为 76% (95% CI = 65%- 90%),mPFS为19个月(95% CI = 15-24个月),达到了试验的预期。

mPFS 长达 19 个月

在这个看似美丽的研究结果中隐藏着许多不确定性。一是试验显示奥希替尼联合贝伐单抗的不良反应更显着,二是本试验的中位无进展生存期与单用奥希替尼相似,最后本试验的样本数仅为49例, 测试结果可能会有些偏差。因此,对于两者的结合,我们需要先打一个问号。

研究

近日,日本学者在欧洲肿瘤学会年会上公布了一项关于奥希替尼联合贝伐单抗治疗EGFR-TKI治疗后进展的EGFR突变阳性患者疗效的研究()。研究表明,奥希替尼联合贝伐单抗的中位无进展生存期(PFS)短于单用奥希替尼。

实验设计

贝伐珠单抗4个月后赠药_贝伐珠单抗说明书_索拉菲尼或贝伐珠单抗

该试验是一项多中心前瞻性研究,包括单组 Ib 期和随机 II 期。 I期试验包括6名受试者,主要是验证奥希替尼+贝伐单抗的安全性,如果安全性超出预期,则停止实验。 II期试验为核心,随机1:1接受奥希替尼+贝伐单抗(N=40)或奥希替尼单药治疗(N=40)),评估奥希替尼联合贝伐单抗的疗效与奥希替尼单药治疗相比。

研究设计流程图

II 期试验的主要终点是无进展生存期 (PFS),次要终点是总缓解率 (ORR)、治疗失败时间、总生存期 (OS) 和安全性。

实验结论

81一、对二代EGFR靶向药物耐药且携带突变的非小细胞肺癌患者随机分为奥希替尼+贝伐单抗组(实际纳入40例)、奥希替尼+贝伐单抗组、西替尼单药治疗组(实际纳入41例)。奥希替尼+贝伐单抗组口服奥希替尼80mg/d+静脉贝伐单抗15mg/kg,每3周一次,奥希替尼组仅口服奥希替尼80mg/d。

最后得出结论,奥希替尼单药治疗组的客观缓解率(ORR)为55.0%,而奥希替尼+贝伐单抗组的客观缓解率(ORR)达到7 1.8%。这是否意味着奥希替尼和贝伐单抗的联合用药非常成功?其实没有!

肿瘤变化的瀑布

(左为单药组,右为联合组)

奥希替尼 + 贝伐单抗组的中位无进展生存期 (mPFS) 仅为 9.4 个月,而单用奥希替尼组为 1 个月3.5 个月。

PFS曲线图

贝伐珠单抗说明书_贝伐珠单抗4个月后赠药_索拉菲尼或贝伐珠单抗

(图中红线为联合组,蓝线为单药组)

看到这样的结果有点令人惊讶,因此研究人员试图找出可能影响奥希替尼 + 贝伐单抗疗效的因素。他们将目光投向了他们之前是否接受过抗血管生成药物的治疗。但结果还是出乎意料,接受过奥希替尼+贝伐单抗治疗的患者mPFS仅在接受抗血管生成药物治疗前4.6个月,且未接受过抗血管生成药物治疗。治疗患者的mPFS可达11.1个月。然而,奥希替尼单药治疗组加或不加抗血管生成治疗的 mPFS 比联合组长(加和不加抗血管生成治疗的 mPFS 分别为 15.1 个月和 1 个月)。 3.7 个月)。

根据是否接受抗血管生成药物的PFS曲线

(蓝线为奥希替尼单药组,红线为联合用药组,暗线为抗血管生成药物治疗,浅色线为治疗)

在关于治疗失败时间的研究中,奥希替尼+贝伐单抗组的治疗失败时间(TTF)为8.4个月,而奥希替尼单药治疗组为11.2个月。奥希替尼单药组的总生存期 (OS) 为 22.1 个月,但奥希替尼+贝伐单抗组尚未达到。

治疗失败时间和总生存曲线图

(左为治疗失败时间,右为总生存时间)

最后,奥希替尼单药治疗组在不良反应方面似乎也更占优势,奥希替尼+贝伐单抗组出现更多的蛋白尿、高血压和感染。 3级或更高级别的不良反应风险也更大。

不良反应发生率比较

(左侧为奥希替尼单药治疗组,右侧为奥希替尼+贝伐单抗联合治疗组)

贝伐珠单抗4个月后赠药_索拉菲尼或贝伐珠单抗_贝伐珠单抗说明书

结果分析

EGFR抑制剂联合抗血管生成药物在以往和研究中取得了不错的成绩,虽然在总生存期(OS)上还不够好,但在无进展生存期(PFS)上取得的成绩是有目共睹的,同时它们在治疗脑转移和延缓耐药性方面非常有效。可以说,两人的组合就算继续是最强组合,也算是黄金搭档了。

但从这项研究来看,这对黄金组合似乎站不住脚。无论是不良反应还是PFS获益,都不如单独使用奥希替尼。这个结果显然出乎所有人的意料。不过令人欣慰的是,OS组还没有达到,预示着联合组可能会在OS上取得突破。

那么究竟是什么导致了这个结果呢?是实验本身存在设计缺陷,还是选择的研究对象有特殊性?还是这就是奥希替尼和贝伐单抗本身的作用?我们还没有办法回答这些问题。 A+T联合计划方向没有错。至于奥希替尼+贝伐单抗的路径是否正确,我们只能观望后续,拭目以待。更多的III期临床研究将为我们揭晓答案。

从目前所有关于奥希替尼+贝伐单抗的研究来看,奥希替尼联合贝伐单抗的生存获益尚不明确,不良反应发生率也远高于单药组。但对于有突变和脑转移的患者,单一药物的作用有限,药物联合使用可以显着降低疾病进展的风险。目前只能根据个人情况和意愿决定单药或联合用药。

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