携带EGFR突变、接受第一代靶向药治疗后耐药的肺癌

2017年5月，（奥希替尼，商品名：）在中国正式上市。在过去的一年里，越来越多的晚期肺癌患者接受了这种药物的治疗。对于携带EGFR突变、对第一代靶向药物治疗耐药且存在突变的晚期肺癌患者，治疗后的中位无进展生存期约为10个月。

因此，越来越多的中国患者开始产生耐药性。

是目前市场上唯一针对EGFR的第三代靶向药物。迄今为止，第四代靶向药物尚未研发成功。因此，面对耐药性，下一步该怎么做一直是众多医学专家和患者关注的焦点。东东肿瘤学也发表了几篇科普文章给东东朋友们提建议，特别是下面这个科普，通俗易懂，全面。强烈建议您回顾过去，学习新事物：耐药性肺癌该怎么办？管理？

不过，上面的文章是一年多以前写的；一年多过去了，学界有了很多新的进展。这里有一些新的信息和建议给您。

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耐药机制，逐渐明朗

2018年3月，上海肺科医院周才村教授在CCR期刊发表重量级文章在研究中，周教授团队对93名接受治疗的患者治疗前后的组织样本和血液样本的416个基因进行测序分析以及当疾病进展时。结果表明，产生耐药性的主要原因如下：

①EGFR基因重突变

，797突变占24.7%，EGFR 792突变占10.8%，EGFR 718、719突变占9.7% ——EGFR基因，发生再耐药突变，占全部患者的45%，接近全国一半。

②其他基因突变

包括BRAF、MET、RET、KRAS等，各种常见和不常见的肺癌驱动基因都涉及和分散。

③转化为小细胞肺癌

2018 年 8 月，哈佛大学 R. 教授对 41 名耐药患者进行了组织和血液样本。全面的遗传分析。结果表明，耐药患者可分为两类：

○ 当耐药患者出现时，突变仍然存在，这些患者一般可以长期保持治疗的疗效。这些患者中的 32%（13 名患者）；

○当另一类患者出现耐药时，突变已消失，这些患者的疗效持续时间较短，为68%（28例患者）。

产生耐药性的原因主要有以下几种可能：

①耐药时仍携带突变

9例患者发生突变，2例患者发生突变患者发生突变。

②耐药后患者失去突变

6例发生小细胞肺癌转化，4例发生MET基因扩增，2例发生BRAF突变，2例发生BRAF突变。发生突变，KRAS突变1例，基因融合1例，RET基因融合1例，BRAF基因融合1例。

类似的研究越来越多。从以上研究我们可以得出，产生耐药性的原因有很多，部分是由于EGFR基因本身的突变再次发生，部分是由于其他驱动突变的补偿，部分是由于小细胞肺癌症转化。

对于患者来说，他们怎么知道自己为什么会耐药？方法很简单：再次穿刺或者抽血，做基因检测！

02

找出原因，一击必杀

如何克服上述耐药原因。本文根据大量文献阅读和临床经验，提出以下建议：

①EGFR

如果是反式突变（发生概率不高），可以考虑将第一代靶向药物与第三代靶向药物联合；如果是顺式突变，还是建议化疗。

②MET扩增

建议联合MET抑制剂（、克唑替尼等）。

③ BRAF突变

建议与 BRAF 抑制剂（达拉非尼 + 曲美替尼）联合使用。

④ RET突变

推荐联合卡博替尼，当然联合BLU-667更好。 2018年9月发表在《》杂志上的一项研究显示，耐药后出现RET融合突变，结合BLU-667治疗，2例患者全部有效，肿瘤缩小80%。下图为两名患者治疗前后的CT影像：

患者治疗前后对比

⑤小细胞肺癌转化

建议尝试EP化疗。

⑥其他机制

为了进一步研究，暂时推荐化疗。

参考资料：

1. 杨哲、杨农、欧等。 to - 非细胞肺中的 EGFR。临床研究。

2. R.，医学博士；胡，AB； F.，医学博士；和在 EGFR 中 – 肺和到 .美国医学会杂志。

3. , , K. 等。 EGFR- 中的 to 和 EGFR 和 RET 以及 BLU-667 中的 RET 。 .

本文仅供医疗和制药专业人士使用