近1/3药物的副作用源于药物间相互作用(图)

近三分之一的药物副作用是由于药物-药物相互作用造成的。对药物-药物相互作用的了解不足会导致治疗过度或治疗不足。本文将回顾和介绍药物相互作用在肿瘤治疗中的发生率和联系,以及临床中常见且容易被忽视的典型例子。

癌症患者比其他患者更容易发生药物-药物相互作用。原因之一是抗肿瘤药物往往具有复杂的药理特征、狭窄的治疗窗和陡峭的剂量-毒性曲线,同一患者在不同时间和不同患者之间的药代动力学和药效学可能存在显着差异。第二个原因是,除了抗肿瘤治疗外,癌症患者还经常需要接受药物治疗合并症、处理副作用以及缓解疼痛、静脉血栓形成和癫痫等症状。另一个重要原因是癌症患者的药代动力学可能与其他患者不同,例如由于粘膜炎或营养不良导致药物吸收减少,由于水肿或血浆结合蛋白水平的变化,或由于肝肾功能受损引起的药物分布改变导致药物排泄和清除减少。肿瘤治疗中的药物相互作用越来越受到关注。中国医学科学院北京协和医院肿瘤内科周建峰

关于癌症患者药物相互作用发生率的报道很少。在挪威的一项研究 [1] 中,住院患者中 4% 的肿瘤相关死亡与严重的药物相互作用有关。加拿大的一项研究[2] 包括 100 名未接受抗肿瘤治疗的住院癌症患者,发现 63 名患者共有 180 种可能的药物-药物相互作用,其中 75% 为中度至重度。另一项加拿大研究[3] 包括接受全身抗肿瘤治疗的门诊患者,使用药物相互作用事实软件 4. 版本 0(药物,4.0),发现至少 109 (27%) 405例有潜在药物相互作用的患者,共观察到276种药物相互作用,其中9%为重度,77%为中度;49% 有 1 或 2 个科学证据支持 55% 发生在药代动力学水平,25% 发生在药效学水平,20% 未知;87%发生在非抗癌药物之间。13%(36例)包括抗肿瘤药物相互作用,最常见的非抗肿瘤药物为华法林[15例,与氟尿嘧啶、卡铂、紫杉醇、依托泊苷相互作用(VP16)、健泽相互作用延长INR] )、氢氯恶嗪[6例,与环磷酰胺(CTX)和5-氟尿嘧啶(5-FU)相互作用,导致中性粒细胞减少]、喹诺酮类(5例,与CTX相互作用,化疗相关粘膜炎可能改变了喹诺酮类药物对顺铂的吸收)和昂丹司琼(4例,与顺铂相互作用,导致顺铂血浆浓度降低)。

肿瘤治疗中的药物相互作用可发生在多个层面,大致可分为药理学、药代动力学和药效学三个方面[4]。

一、药理相互作用是药物之间的化学或物理相互作用,在输注前混合后,会导致药物的一种或两种特性发生变化,例如疗效或副作用。

由于形成美司钠-铂共价化合物 [5],向顺铂中添加美司钠会导致顺铂失活。当丝裂霉素配制成5% GS(PH4-5)溶液时,会迅速降解为无活性[6]。在低pH溶液中,紫杉醇、5-FU等会形成沉淀。当白介素-2(IL-2)输液速度很慢,由于输液器的吸附作用可能完全丧失药物活性。推荐的IL-2稀释方法为5%葡萄糖加0.@ >1% 白蛋白用于预防 [7]。

药用辅料或包装材料、载体也可能对药代动力学和/或药效学产生影响。多柔比星脂质体的心脏毒性明显低于多柔比星,与多柔比星相比,血浆浓度-时间曲线下面积 (AUC) 增加约 300 倍,清除率降低 250 倍,分布容积增加约 60 倍对免费药物 [8] 。剂量限制性毒性也从普通多柔比星的骨髓抑制和心脏毒性转变为手足综合征。顺铂与脂质体联合使用会阻碍药物有效达到治疗靶点,且难以形成具有细胞毒性的铂-DNA偶联物,提示顺铂脂质体不适合临床应用。当紫杉醇溶解在聚氧乙烯蓖麻油和乙醇的混合物中时,载体显着影响药物的药代动力学特征,导致AUC增加,清除率和分布容积降低。紫杉醇在临床研究中的药代动力学呈非线性状态特征。可能的原因是含有紫杉醇的聚氧乙烯蓖麻油在血液中形成胶体颗粒,阻止药物分布到组织中。

二、当一种药物影响另一种药物的吸收、分布、代谢或清除时,就会发生药代动力学相互作用。药代动力学是药物相互作用概率最高的环节。

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吸收:

肠上皮中的药物转运蛋白和 CYP 同工酶(和 CYP)是口服药物有效吸收的主要障碍。许多化疗药物是 ATP 结合盒膜转运蛋白的底物,包括 P-糖蛋白 (P-gp)、乳腺癌耐药蛋白 (BCRP) 和多药耐药相关蛋白 (MRP)。转运蛋白与抗肿瘤药物的口服生物利用度及其在肝胆、直肠和尿液中的排泄有关。影响这些转运蛋白活性的药物可能会影响相关口服抗肿瘤药物的吸收。转运蛋白表达增加是产生耐药性的主要原因之一。

分散式:

抗癌药物可以结合各种血液成分,如白蛋白、α1-酸性糖蛋白、脂蛋白、免疫球蛋白和红细胞。未结合的药物被认为是可以离开循环系统到达治疗组织目标的生物活性部分。细胞毒性药物具有较高的蛋白结合能力,如紫杉醇和 Vp-16,可能与华法林等其他蛋白结合药物存在潜在的药物分布相互作用。

代谢:

涉及化学治疗药物代谢的相互作用包括酶促和非酶促相互作用,后者主要是尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶。抗癌药物和非细胞毒药物之间可能存在药物-药物相互作用,只要它们与相同的代谢酶有关。

肝脏CYP系统是抗肿瘤药物代谢的主要部位,也是药物相互作用的常见部位。临床上常用于治疗肿瘤并发症和并发症的抗抑郁药、抗惊厥药、皮质醇类、抗结核药、抗真菌药等,往往会干扰肝酶,影响相应抗肿瘤药物的代谢。

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选择性5-羟色胺再摄取抑制剂是三环类抗抑郁药中的强抑制剂,与代谢的他莫昔芬、阿霉素或长春碱合用时可能会发生相互作用。服用他莫昔芬的乳腺癌患者同时口服选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,如帕罗西汀、氟西汀,可影响他莫昔芬转化为活性更强的4-羟基三苯氧胺和4-羟基-n-去甲基三苯氧胺,可能降低患者的抗肿瘤疗效[9]。

常用的抗结核药物利福平是一种诱导剂。ö KT 等人。[10]在一项I期临床研究中,患者每天给予利福平5天,第6天给予他莫昔芬80mg或托瑞米芬。将他莫昔芬和托瑞米芬的 AUC 与对照进行比较。组分别下降86%和87%,血药峰浓度下降55%,因此与利福平合用可能会降低该药的抗雌激素作用。在另一项I期临床研究[11]中,14名健康受试者在第1天和第15天服用伊马替尼,第8-18天服用利福平/天,并联合使用利福平和伊马替尼。AUC 和血浆峰浓度分别下降 74% 和 54%,清除率增加 385%,所以利福平合用可能导致伊马替尼血药浓度达不到治疗水平。与吉非替尼合用时,利福平可降低前者的百分比,建议将吉非替尼的剂量增加至/天。环磷酰胺和异环磷酰胺需要在肝酶的作用下代谢成具有抗肿瘤作用的活性产物。在肝癌细胞系的研究中[12],利福平同时应用有利于增强这两种药物的代谢活化。

抗惊厥药和皮质醇可诱导大多数CYP同工酶并增强抗肿瘤药物的代谢。例如,苯妥英是一种强诱导剂,可以改变这种酶参与代谢的抗肿瘤药物的药代动力学。研究表明,苯妥英联合吉非替尼、伊立替康、紫杉醇等药物可导致抗肿瘤药物血药浓度下降,因此需增加药物剂量。抗真菌药物伊曲康唑和酮康唑是抑制剂。与伊马替尼、吉非替尼等药物合用,可提高血药浓度,增强疗效。

药物代谢水平的相互作用也可能发生在非 CYP 酶链上。在日本,15 名患有单纯疱疹的癌症患者死于口服呋喃氟啶和抗病毒药物奈利夫定的联合用药。患者有明显的5-FU过量症状,如腹泻、粘膜炎、白细胞减少和血小板减少。大鼠药理学研究 [13] 发现血浆、骨髓、肝脏和小肠的 5-FU 浓度较高,所有动物均在 10 天内死亡,单独服用芬氟利定或奈利夫定的大鼠可以。存活20天后,未见明显毒性症状。进一步研究发现,奈利夫定在肠道内转化为(E)-5(-2-)尿嘧啶,不可逆地抑制二氢嘧啶脱氢酶的作用,二氢嘧啶脱氢酶是氟尿嘧啶代谢的关键酶。

连续给药也可能发生药代动力学水平的相互作用。在动物实验中[14]在顺铂之前应用顺铂具有协同抗肿瘤作用,但也显着增加并发症和死亡率。在一项 I 期临床试验 [15] 中,顺铂先于紫杉醇应用。由于顺铂影响参与紫杉醇代谢的CYP酶,使紫杉醇的清除率降低25%,因此有较明显的骨髓抑制。FA等[16]研究了阿霉素和紫杉醇序贯给药对晚期乳腺癌患者药物代谢的影响,发现先给药紫杉醇时阿霉素的血浆峰浓度升高,并伴有明显的血液学改变。,粘膜和其他毒性反应,

此外,抗肿瘤药物还可能引起用于治疗其他疾病的药物的代谢和吸收发生变化,这在临床上需要引起重视。比较突出的是口服香豆素和抗癫痫药。

LM等[17]报道一例59岁男性患者同时接受卡培他滨联合伊立替康化疗和口服华法林治疗。华法林的每周剂量需要减少 85% 以上才能维持原来的稳定 INR。卡培他滨对华法林的作用机制尚不清楚,可能与卡培他滨下调酶的功能有关。JM等[18]报道,5例患者在服用华法林的同时进行5-FU化疗,出血风险增加,华法林平均剂量需降低44%。文献报道卡铂、VP-16、异环磷酰胺、紫杉醇、健泽、吉非替尼和赫赛汀与华法林合用可延长INR,增加出血风险。所以,

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K等[19]报道了两例患者接受卡培他滨和苯妥英联合治疗6-8周后出现中枢神经系统苯妥英中毒症状。另一名同时接受氟尿嘧啶和苯妥英治疗的患者也出现苯妥英中毒症状,如反射亢进、眼球震颤和肌肉震颤,需要调整苯妥英剂量。Neef C 等人 [20] 报道了一名年轻女性在顺铂和多柔比星化疗的同时服用抗癫痫药物的严重癫痫病例。药物浓度监测发现卡马西平和丙戊酸钠的血药浓度在化疗开始两天后下降,在顺铂停药后两到三天恢复。虽然苯妥英是静脉注射的,浓度也下降到 37%。也有病例报告显示,苯妥英与顺铂和卡莫司汀或长春新碱和博来霉素或达美明和他莫昔芬联合化疗的患者同时接受苯妥英的血浆浓度降低。因此,需要在上述化疗过程中增加苯妥英的浓度来控制癫痫。

清除

大多数抗肿瘤药物通过代谢消除,而甲氨蝶呤和铂类化合物主要由肾小球滤过和肾小管分泌。据报道,某些青霉素,如阿莫西林、美洛西林、哌拉西林和苯唑西林,可抑制甲氨蝶呤的肾小管分泌并降低后者的清除率。K[21] 等报道一名 18 岁骨肉瘤患者,同时接受第二周期单药甲氨蝶呤 15 g 化疗和苯唑西林 1 g Q8h 治疗。甲氨蝶呤血药峰浓度明显升高和延迟,出现急性肾功能减退、严重黏膜炎等副作用,经血液透析等积极治疗后最终死亡。Blum R 等人。

三、药效学相互作用通常是由于两种药物之间的相似作用机制,或者因为一种药物引起影响另一种的电解质变化,这可能是协同的、相加的或拮抗的。有互动。

在抗肿瘤作用方面,在结肠癌患者中,5-FU 和亚叶酸的组合比单独使用 5-FU 的反应率更高。在非小细胞肺癌细胞系中观察到顺铂和吉西他滨具有协同抗肿瘤作用[23],而在四种间变性甲状腺癌细胞系[24]中,健泽在顺铂前应用两者具有协同作用,而顺铂在应用时具有拮抗作用。在健康选择之前应用。

毒性方面,当顺铂与多西他赛合用时,当累积剂量超过/m2时,55例患者中有75%出现神经毒性,与单用相比增加了发生率和程度[25]。M等[26]报道,在阿霉素治疗后无心脏症状的患者,顺铂可诱发反复可逆的心前区疼痛、胸闷和心电图缺血表现。在一项 I 期研究中[27],5 名患者在接受卡铂 200-/m2 后出现严重听力损失,且患者近期有氨基糖苷类抗生素使用史,考虑了两种药物之间的相互作用。异环磷酰胺联合顺铂可加重顺铂引起的听力损失[28]。G-CSF 或 GM-CSF 与长春新碱联合使用可引起严重的周围神经病变 [29]。

此外,维生素、非甾体抗炎药()、中药和食物等非处方药与化疗联合使用的危害也不容忽视。缺乏意识往往会给医生和患者带来突然和不可预测的严重副作用。大剂量维生素C酸化尿液时,与大剂量甲氨蝶呤合用时,甲氨蝶呤的代谢产物7-羟基-甲氨蝶呤不溶于水,在低pH条件下沉淀在肾小管中,可能导致急性肾功能不全[30]。MTX与培美曲塞合用时,副作用明显增加,可能与肾小管竞争性分泌和排泄有关。因此,建议在使用后十天内不要使用大剂量 MTX。推荐用于轻度至中度肾功能不全的患者。美曲塞前后均停药。

总之,药物在肿瘤治疗中的相互作用机制尚未完全阐明,药物应用数量的增加和新的药物组合使药物之间的相互作用更加复杂。为了获得最大的治疗效果,需要收集更多关于药物相互作用的理论和临床数据,合理利用药物之间的协同作用,避免拮抗作用。临床上要定期与患者检查用药情况,尤其是抗肿瘤治疗以外的其他药物的应用情况,服用华法林、利福平、抗癫痫药、抗抑郁药、降压药等药物的患者需要特别注意。注意药物之间的相互作用。(周剑锋,肿瘤内科,

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