奥希替尼耐药后的下一代靶向药仍是肺癌患者生存希望

2016 年 12 月 6 日,第 17 届世界肺癌大会 (WCLC) 公布了研究结果。对于使用第一代EGFR-TKI后因突变产生耐药的患者,第三代EGFR-TKI奥希替尼在疗效和安全性方面优于化疗。该研究成果同时发表在《新英格兰医学杂志》(NEJM)上,可谓重大突破,为这一大群耐药肺癌患者带来了生存希望。不过,虽然第三代TKI“解决”了第一代TKI的阻力,但也会出现阻力。很多患者在奥希替尼上市前就已经通过各种渠道使用过“9291”,在获得缓解后不可避免地再次遇到耐药问题。然而,针对奥希替尼耐药的下一代靶向药物仍在研究中。如何解决这一大群患者的迫切生存需求?目前,NCCN指南推荐化疗,但这群患者普遍对化疗抱有不满情绪,仍将希望寄托在各种靶向药物上。本文描述并讨论了一个奥希替尼耐药的案例,以及使用多激酶抑制剂卡博替尼达到疗效的情况。

患者陈某某,男,57岁。 2011年4月行VATS左下肺切除术,病理诊断为左下肺高中分化腺癌,1.2*1*0.5cm,第一0、 11组淋巴结阳性,P-。术后进行4次NP方案辅助化疗。 2013年7月体检发现颅内转移灶,行伽玛刀治疗。

2014年2月PET/CT:1.左肺癌化疗后左下肺支气管残端FDG代谢升高,建议行支气管镜检查;左侧锁骨上、腋窝、纵隔及双肺门淋巴结FDG代谢增高,除M2.脑转移瘤治疗后未见明显异常。 2014年4月手术病理标本EGFR基因检测发现取外显子19缺失突变,取易瑞沙。

截至2015年9月,CEA复查明显增多,胸部CT显示右肺右下叶出现新的实变。考虑到疾病的进展,未进行二次活检和基因检测。 2016 年 3 月 2 日,胸部 CT 评估为 SD。

2016年5月胸部CT示右下叶内基底段实变区扩大,周围有结节。 2016年7月胸部CT显示右下叶基底段实变程度增加,评估为PD。患者加用“卡博替尼”,合用。 2016年9月胸部CT示:与前2016.7.12片相比,右下叶内基段肿块实性部分略有吸收,评价SD . 2016年11月复查头部MR+未见转移,2016年11月、2017年1月、2017年3月胸部CT示病灶稳定。 2016年11月肿块内部坏死、空洞明显,随后缓慢增生、致密。 双靶向治疗期间,患者出现二度腹泻,经对症治疗后好转,无明显不良反应。

讨论

目前已确定的奥希替尼继发耐药机制包括 HER-2 扩增、MET 扩增、扩增、RAS 信号通路激活和组织学向 SCLC 转变。目前没有针对性的解决方案。卡博替尼(XL-184) 是一种多激酶抑制剂,可抑制 MET、RET、ROS1、AXL、KIT、TIE2,NCCN 指南推荐用于 RET 重排)。 ,两项重要研究分别证实了其对EGFR野生型晚期非鳞状肺癌(DOI:(16)-7))和EGFR未知晚期鳞状肺癌(DOI:1< @k1 二线治疗中@>1016/-2045(15)-6)的值。该患者在奥希替尼耐药后在三线治疗中取得疗效。之前未进行第二次活检,所以不排除该患者的耐药机制正好在卡博替尼的抑制范围内,但推测更可能是卡博替尼多靶点广泛抑制癌细胞生长的结果。因此,对于无法确定奥希替尼耐药机制的患者,卡博替尼可能是一种选择。

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