肺癌靶向治疗突破瓶颈，奥希替尼一线成王生存优势显著

肺癌是世界上发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。发病率和死亡率分别占所有肿瘤的11.6%和18.4%。其中，非小细胞肺癌()患者约占85%，晚期患者近5年生存率约5%。

铂类化疗一直是晚期非小细胞肺癌的标准一线治疗方法。但化疗的毒副作用会影响患者的健康和生活质量，治疗效果有限，近十年来一直没有大的发展。随着医疗技术的不断进步，肺癌靶向治疗的出现打破了肺癌治疗的瓶颈。

奥希替尼成为一线之王，生存优势显着

EGFR突变肺癌人群是晚期肺癌患者中最幸运的类型。目前开发的一、二、第三代TKI靶向药物口服治疗，可以让患者获得长期的高质量生存，是目前肿瘤精准治疗的一种模式。尤其是随着2017年奥希替尼在中国的上市，其生存优势被提升到一个新的高度。

在使用靶向药物治疗肺癌患者的过程中，基本上是序贯用药，首先使用第一代靶向药物（厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼）或第二代靶向药物（阿法替尼）。Ni，），然后根据基因变异决定是使用第三代靶向药物奥希替尼还是化疗方案。这也是大多数医生采用的治疗策略。

作为第三代EGFR靶向药物奥希替尼(,)，首选初始治疗可达18.9个月，而第一代靶向药物厄洛替尼或吉非替尼组为10.2个月.

基于该研究结果，2018年4月，美国FDA批准奥希替尼用于EGFR突变非小细胞肺癌的一线治疗。通俗的说，肺癌患者是否携带EGFR突变，无论是否存在，都可以根据自身情况而定。选择是否直接使用奥希替尼进行治疗。

2019年8月31日，国家药品监督管理局正式批准奥希替尼用于EGFR突变晚期非小细胞肺癌的一线治疗。

目前奥希替尼已经被肺癌患者广泛使用，但是随着适用人群的增加，癌症朋友不禁担心奥希替尼已经是第三代靶向药，而第四代靶向药还没有出现批准上市。那么奥希替尼一线治疗后出现耐药怎么办？

奥希替尼耐药后，最好先做基因检测

奥希替尼耐药患者使用的治疗方案因人而异。与其盲目采用某个程序，不如先进行基因检测。这是因为奥希替尼的耐药机制因人而异，NGS（Next ）可以检测大量未知基因突变，有助于找到奥希替尼耐药的机制，从而对症下药。

一项回顾性研究显示，奥希替尼耐药后接受NGS基因检测的肺癌患者的中位无进展生存期为5.4个月，明显长于未接受NGS检测的患者2.9个月。但在进行NGS检测靶向治疗的患者中，在接受化疗或未进行NGS检测的患者的最佳支持治疗后，前者的客观缓解率明显高于未检测NGS的患者（16.2%对比 11.1%）。这说明接受NGS检测的患者有更好的治疗效果。

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奥希替尼耐药机制开始，记得对症下药

目前，对奥希替尼治疗的耐药性大致可分为四类，包括EGFR通路突变、旁路激活、组织学转化和不明原因的耐药机制。因为有组织学转化的患者，如果奥希替尼耐药可以做病理检查。

值得注意的是，今年ASCO首次发表了一项研究，展示了基于组织检测的一线和二线奥希替尼耐药机制的比较。与二线奥希替尼相比，一线奥希替尼存在更多未知的耐药机制。二线耐药后，EGFR途径获得性耐药更高。

一线和二线奥希替尼耐药机制的差异

1 EGFR通路获得性耐药

1 C797 位点突变

C797 位点突变是最早发现的奥希替尼耐药机制之一。作为不可逆EGFR-TKI共价结合位点，该位点突变会影响不可逆EGFR-TKI与相应蛋白区域的结合。对于位点突变介导的耐药，可以尝试单药第一代可逆EGFR-TKI。目前临床观察到的耐药突变发生率可高达28%。

2 介导抵抗

已开展的介导耐药的相关临床研究正在探索使用联合疗法克服奥希替尼耐药，包括I期联合特异性双抗体JNJ-372、联合单克隆抗体研究和联合HER3抗体对等。针对联合用药U3-1402的研究，该研究还进一步探讨了奥希替尼联合吉非替尼()治疗获得性耐药的可行性。

3 合并抗性突变

对于临床联合耐药突变，临床前研究和相关病例报告表明，()与EGFR单克隆抗体[()或()]联合使用可以有效克服这种耐药的药物机制。

对于EGFR敏感突变的组合，临床前数据表明，奥希替尼联合EGFR别构抑制剂有一定疗效。此外，基于第四代EGFR-TKI BBT-176的I/II期临床研究也即将开展。目前，对于耐药后不能进入临床研究的患者，推荐标准化疗。

疾病控制率100%，我国自主研发的广谱新药JMT-101上台！临床招募正在进行中

EGFR是肺癌中最常见的突变类型，但在这一类型的突变中，有一个比较少见的突变亚型——EGFR外显子20插入突变，对各种EGFR-TKI药物不敏感，很难治疗患者。

非常令人振奋的是，2019年，中国自主研发的针对EGFR患者的新药JMT-101获批临床试验！而在2020年ASCO线上会议上，首次公布了该药治疗晚期结直肠癌患者的试验结果，疾病控制率达到100%，引起轰动。

好消息是，目前JMT-101治疗各种实体瘤的I期临床试验已陆续启动。其中，治疗非小细胞肺癌的Ib期试验正在招募患者。如需参与临床试验，请咨询无癌祖国医学部或私信编辑。

2 获得性MET扩增

奥希替尼治疗进展后，MET 扩增耐药占患者的 10% 至 24%。目前对MET扩增的评价主要依靠NGS（二级测序）基因检测或FISH检测。研究表明，在EGFR-TKI治疗进展后的患者中，奥希替尼联合MET抑制剂的ORR为30%，中位持续缓解时间7.9个月。此外，研究中还有相应的MET抑制剂组合。队列正在展开。

之前的一些研究也报道了奥希替尼联合克唑替尼()在获得性MET扩增和MET 14外显子跳跃突变患者中的临床可行性和安全性，但国外专家认为不可能参与MET抑制剂患者的相关临床试验可考虑克唑替尼联合奥希替尼作为超适应症。

MET/EGFR双特异性抗体JNJ-372在MET扩增患者中也显示出疗效，但在MET/EGFR-TKI联合治疗推进后能否成为有效策略，仍需等待进一步的临床研究数据。

疾病控制率94.4%！肺癌新药 临床试验招募

MET的主要突变类型是MET 14外显子跳跃突变，该突变于20年前首次被发现，但直到近几年才正式启动针对该靶点的药物研究。

近期，中国药企自主研发的c-MET抑制剂布瑞替尼（）获得了相当理想的疗效数据。

最近AACR会议报告的数据显示，在所有36例可评估疗效的患者中，布瑞替尼的客观缓解率（ORR）为30.6%（11/36)，疾病控制率(DCR) 为 94.4% (34/36)。

目前，贝瑞替尼II期临床招募正在进行中，国内患者免费使用c-MET靶向药物的机会来了！详情请联络无癌之家。

3 其他旁路激活：融合突变

目前介导奥希替尼融合突变耐药的临床观察包括RET、ALK、BRAF等癌基因。对于这部分耐药机制，基本的治疗策略是采用联合EGFR抑制剂和相应的融合基因抑制剂。.

之前的回顾性研究报道了包括联合 BLU-667（RET 抑制剂）、阿莱替尼（）或克唑替尼（ALK 抑制剂）、曲美替尼（MEK 抑制剂）来克服融合突变耐药性治疗，但在奥希替尼联合曲美替尼的回顾性研究中，观察到非常严重的副作用，表明应谨慎对待不同抑制剂的组合。如果您想参加临床试验，请咨询无癌国土医疗部或私信编辑。

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临床上需要注意，单靠NGS检测可能无法完全检测到融合突变，同时应结合RNA融合基因检测。目前，研究正在对融合基因介导的耐药机制的联合治疗模式进行前瞻性探索。

4 组织学转化

一线奥希替尼进展后，多达15%的患者发生组织学转化，提示这部分临床患者进行组织活检的必要性。与原发性 SCLC 相似，经历小细胞转化的 EGFR 突变具有高频 RB1 失活、TP53 突变和 EGFR 通路信号丢失。TP53 和 RB1 突变不是小细胞转化后的特异性分子特征，但基线结合 TP53 和/或 RB1 突变会显着增加小细胞转化的概率。对于临床上检测到RB1和TP53突变的患者，还需要进一步的组织检测来评估是否存在小细胞转化。

对于小细胞转化的患者，推荐进行EP化疗。一项回顾性研究表明，小细胞转化后使用EP方案。54%的患者对治疗有临床反应，中位生存时间为10. 9~13.7个月，随后接受单药免疫治疗的17名患者无一有效。然而，由于时间依赖的原因，这些患者没有参考免疫联合化疗方案和研究结果。因此，目前针对小细胞转化患者的治疗，免疫联合化疗是否可行还有待相关临床研究进行。

此外，在临床实践中也观察到部分鳞状细胞癌转化介导的EGFR-TKI耐药，但相关研究报道较少。目前建议根据组织学选择更合适的化疗方案。今年的ASCO报道了奥希替尼联合贝伐单抗()作为一线治疗的I/II期研究。其中，21例晚期病变进行了组织NGS和病理学评估。EGFR通路获得性耐药突变仅占8%，15%的病灶有鳞状细胞转化，8%有小细胞转化，61%的患者耐药机制不明。然而，这项研究的样本量是有限的。

肺癌靶向治疗的前提-基因检测

现在，我们有很多治疗选择。肿瘤学家可以更准确地选择疗效更好、耐受性更好的疗法，这对患者来说是一件好事。越来越多的肺癌患者将在科学指导和精准医疗指导下合理轮换用药。延长生存期、与肿瘤长期生存、将肺癌变成慢性病的梦想，已经在现实中得到体现。

对于肺癌患者，基因前检测是绝对必要的。有助于选择化疗方案（这将是大多数患者的选择）和靶向治疗方案。还需要进行免疫组化研究，了解PD-L1水平等，当然要找到基因靶点，还需要对靶点和TMB进行综合分析。NCCN指南明确建议肺癌患者进行全基因组测序以全面检测突变靶点，而不是EGFR/ALK等个体常见靶点。如何选择基因检测公司，请参考：每个癌症患者都需要做的基因检测，这十个问题一定要了解！

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