2020届“鼻咽癌广州高峰论坛暨鼻咽癌微创外科学习班”成功举行

2020年12月18-19日，由广东省抗癌协会主办、鼻咽癌专业委员会承办的2020年“鼻咽癌广州高峰论坛暨鼻咽癌微创手术学习班”成功举办。会上，中山大学肿瘤中心麦海强教授分享了晚期鼻咽癌免疫及靶向药物临床应用进展。

鼻咽癌（NPC）是我国最常见的恶性肿瘤之一，特别是在南方地区，占全球病例的48%，放疗是主要治疗手段。局部复发和远处转移是鼻咽癌治疗失败的最常见原因，约10%的鼻咽癌在调强放疗（IMRT）±化疗后复发。

在 2016 年之前，铂类双药化疗是复发或转移性鼻咽癌的标准治疗（与支持治疗相比），没有随机研究评估最佳治疗方案，以及接受不同治疗方案的患者之间是否存在生存差异方案 不确定。为此，中山大学肿瘤防治中心张莉教授团队开展了顺铂联合吉西他滨（GP）和顺铂联合一线治疗的随机对照III期临床研究。 5-FU（FP）治疗复发性或转移性鼻咽癌。比较疗效和安全性，研究结果在线发表在世界顶级医学期刊的主要期刊上。

本研究结果显示，GP和FP方案的中位无进展生存期（PFS）分别为7.0个月和5.6个月，客观缓解率（ORR）为分别为 64% 和 42%，总生存期（OS）分别为 29.1 个月和 20.1 个月，为 GP 方案作为一线治疗提供了重要证据，复发性或转移性鼻咽癌 癌症的标准一线化疗方案已写入国际指南。

GP方案是复发/转移性鼻咽癌的一线标准化疗方案，但对于这部分一线治疗后出现进展的患者应选择何种治疗方案尚无共识。靶向治疗和免疫治疗是一个方向。

靶向治疗

表皮生长因子受体（EGFR）在鼻咽癌中的表达高达80%-90%，EGFR的高表达与鼻咽癌预后不良密切相关。

西妥昔单抗

西妥昔单抗是一种嵌合 IgG1 单克隆抗体，可与细胞外 EGFR 结构域结合，阻断 TKI 依赖性信号通路，从而抑制肿瘤生长、侵袭、转移、DNA 修复和血管生成。此外，它还诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性 (ADCC)。

在一项II期多中心研究中，60例复发或转移性鼻咽癌患者多药化疗后西妥昔单抗联合卡铂的ORR为11.7%，中位PFS为2.7个月，中位操作系统为 7.8 个月。

尼妥珠单抗

尼妥珠单抗是国内首个重组人源化抗EGFR单克隆抗体靶向药物。尼妥珠单抗联合PF方案治疗放疗后转移性鼻咽癌的单臂多中心II期临床研究显示，总体ORR和疾病控制率（DCR）为71.4%（25/3 5） 和 85.7% (30/35）。中位 PFS 和 OS 为 7.0 个月 (95% CI 5.8- 8.2 个月）和 16.3 个月（95% CI 11.4-21.3 个月）。尼妥珠单抗联合 PF 化疗作为新的一线治疗方案对根治性转移性鼻咽癌患者的治疗，显示出潜在的疗效和良好的耐受性。

此外，厄洛替尼、吉非替尼、索拉非尼等小分子抑制剂在复发转移性鼻咽癌中的应用也显示出良好的短期疗效，但病例数较少，证据水平不足。

血管内皮生长因子（VEGF）在鼻咽癌中的表达超过60%，与鼻咽癌的血管生成、淋巴结转移和远处转移有关。VEGF的表达与鼻咽癌预后不良密切相关。

阿帕替尼是一种小分子抗血管生成药物。阿帕替尼治疗一线化疗失败后局部复发或转移性鼻咽癌的多中心II期试验数据显示，ORR为31. 4%，中位OS​​为16个月，毒性较小。与阿帕替尼相关的最常见不良事件包括高血压、蛋白尿和手足综合征。

概括：

➤ EGFR单克隆抗体联合化疗已取得初步疗效，未来需要大样本研究；

➤ 小分子酪氨酸酶抑制剂疗效不理想；

➤ 抗血管生成疗法目前单药有​​效率低。联合治疗值得进一步探索，仍需警惕出血风险。

免疫疗法

鼻咽癌免疫治疗的基础知识：

1、EB病毒感染的未分化癌；肿瘤组织中仍有浸润淋巴细胞；PD-L1表达高达89%-95%；

2、-Barr病毒感染的鼻咽癌细胞表达CD4、CD8阳性T细胞靶蛋白；

3、鼻咽癌细胞表达多种调节 T 细胞活化的关键免疫分子（CD40、CD70、CD80 和 CD86)；

4、鼻咽癌细胞表达EBV抗原：LMP1、LMP2、。

过继性细胞免疫疗法

EBV 阳性肿瘤细胞提供病毒相关抗原靶点。因此，针对 EBV 抗原的过继性 T 细胞疗法在鼻咽癌中的应用前景广阔。EBV 转化的类淋巴母细胞在体外被激活和扩增，以产生具有高抗原亲和力的 EBV 特异性细胞毒性 T 淋巴细胞 (EBV-CTL)。多项早期临床研究探讨了 EBV-CTL 在难治性鼻咽癌患者中的疗效。可以观察到EBV-DNA拷贝数减少，CTL水平升高，可使部分患者对化疗重新敏感。

在难治性转移性鼻咽癌患者的 I/II 期研究中，EBV-CTL 免疫治疗观察到持久反应，但复发转移性鼻咽癌患者的总体反应率较低。

化疗联合过继CTL的相关研究显示，复发和/或转移性鼻咽癌患者接受GC-CTL方案的中位OS为29.9个月，PGC化疗方案的OS为17.7个月，PGC-5-FU化疗方案OS为21.4个月；GC-CTL、PGC-5-FU、PGC方案2年OS率分别为62.9%、42.9%、29.5%；三年 OS 率分别为 37.1%、25% 和 16.4%；研究还发现 LMP2 特异性 T 细胞与存活率呈正相关（P=0.014）.

T细胞受体（TCR）嵌合T细胞技术（TCR-T）在实体瘤治疗中较嵌合抗原受体T细胞技术（CAR-T）优势明显：TCR-T可以识别细胞表面和内部TCR的能力-T侵入肿瘤的能力强于CAR-T；TCR-T靶向的细胞内蛋白具有肿瘤特异性；TCR-T的神经毒性比CAR-T轻。

单克隆抗体免疫检查点抑制剂

基于PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂的免疫治疗为鼻咽癌治疗领域带来了突破。目前，多项抗PD-1 mAbs在鼻咽癌中的研究已经正式发表。

-028 研究是一项非随机、多中心 IB 期临床试验，旨在调查 在 PD-L1 阳性鼻咽癌患者中的疗效和安全性。该研究包括 27 名 PD-L1 阳性的 NPC 患者，这些患者有无法手术或远处转移，但标准治疗失败。中位随访时间为 20 个月。ORR 为 25.9%，中位 PFS 为 5.9%。@6.5个月，中位OS​​为16.5个月，PD-L1表达与疗效相关。药物相关不良事件（AEs）发生率为74.1%，3-5级AEs发生率为29.6%。

NCI-9742 研究是一项国际多中心 II 期研究，旨在调查 作为单药治疗至少一线化疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者的疗效。共有 44 名患者参加了研究，其中 61.4% 接受了 >2 线的化疗。结果显示，ORR为20.5%，中位PFS为2.8个月，中位OS​​为17.1个月。治疗效果与PD-L1表达无关。在不良反应方面，22% 的患者有 3-4 级 AE。

是我国自主研发的抗PD-1单克隆抗体。中山大学肿瘤中心张莉教授团队探索了单药联合GP方案治疗转移性或局部复发性鼻咽癌的疗效。结果表明，单用卡瑞利珠单抗联合GP方案治疗鼻咽癌安全性好，疗效显着。卡瑞利珠单抗单药治疗组包括 91 名接受过至少 1 线治疗的复发性或转移性鼻咽癌患者。患者 ORR 为 34%，中位 PFS 为 5.6 个月。 具有良好的安全性，≥3 级不良反应的发生率低。卡瑞利珠单抗联合GP组纳入22例初诊鼻咽癌患者。ORR 为 87%，中位 PFS 为 22.1 个月。

基于这两项I期临床试验的探索，张教授团队进一步开展了二线化疗失败后接受单药治疗的鼻咽癌患者的II期临床研究（研究）。结果：156例患者中，44例（28.2%）患者达到客观疾病缓解，其中完全缓解1例，部分缓解43例。尚未达到平均缓解持续时间 (DoR)，12 个月的 DoR 率为 58.5%。中位 PFS 为 3.7 个月，中位 OS 为 17.1 个月。

此外，张教授团队还启动了另一项-1st研究，这是全球首个PD-1单克隆抗体联合化疗治疗晚期鼻咽癌的III期临床研究。相关研究成果计划在明年的ASCO会议上公布。发表于。

该研究是迄今为止完成的最大规模的晚期鼻咽癌免疫检查点抑制剂临床试验，探索了特瑞普利单抗在一线治疗失败后复发/转移性鼻咽癌患者中的疗效和安全性。该研究招募了 190 名患者。结果显示ORR为20.5%，中位OS​​为17.4个月。PD-L1阳性的ORR更高（27.1%），PD-L1阴性人群的ORR也接近20%，说明阴性人群也受益。此外，基线 EBV 滴度

-02 研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心 III 期临床研究，旨在比较特瑞普利单抗加吉西他滨/顺铂与安慰剂加吉西他滨/顺铂作为组织学/一线治疗对患者的疗效和安全性经细胞学证实为复发性或转移性鼻咽癌，中山大学肿瘤医院徐瑞华教授为主要研究者。-02 研究实际上招募了 289 名患者，并由独立数据监测委员会 (IDMC) 判断为符合预先指定的主要研究终点。

概括：

➤ EBV-CTL有一定疗效，T细胞扩增技术有待进一步优化；

➤ EBV TCR-T治疗鼻咽癌的研究值得期待；

➤ PD-1单克隆抗体治疗复发/转移性鼻咽癌有一定疗效，总体副作用发生率低于化疗，耐受性好，可为患者带来更长的生存获益，但获益人群高于化疗。更少（20%-30%）；

➤ GP方案联合PD-1单克隆抗体有望成为复发/转移性鼻咽癌的一线治疗方案；

➤ 新型免疫检查点抑制剂是未来研究的重点。