PD-1+抗单抗联合治疗的三期临床研究

——新闻——

在过去的两年里,罗氏的日子不好过。一是结构调整,生态等新玩法的推出凸显这家老牌药企正在寻求突破。同样更让人焦急的是新产品失败的消息。尤其是后 PD-1 时代的有利竞争目标。

2022年5月11日,罗氏宣布该抑制剂联合PD-L1抑制剂 () vs.作为一线治疗PD-L1高表达的局部晚期患者的III-01期研究或转移性非小细胞肺癌()未达到无进展生存期(PFS)的共同主要终点。在第一项分析中,另一个共同主要终点总生存期 (OS) 尚未成熟,罗氏表示该研究将持续到指定的下一次计划分析。

2022 年 3 月 29 日,罗氏/基因泰克宣布,PD-L1++ 化疗联合小细胞肺癌的 III 期临床试验-02 未达到无进展生存期 (PFS) 的主要终点。

两项PFS研究的失败确实给这一靶点的研发蒙上了一层阴影,也让人们对默克的进展充满好奇(截至2022年3月,默克已注册4项III期临床研究) PD-1单克隆抗体+抗单克隆抗体联合治疗)。

——结合双抗体——

但对于二期研究数据亮丽、三期研究有获益趋势的单克隆抗体,基本不容易放弃,如何进一步筛选人群和联合方案自然是重中之重。未来的首要考虑。未来绝对是多靶点精准肿瘤治疗的时代。双抗体和多靶点联合方案是出路。如何选择合理的靶点组合自然是研发成功的重中之重。

目前最成功的还是PD-1/CTLA-4双抗体,PD-L1/CTLA-4双抗体,康宁杰瑞的PD-L1/CTLA-4双抗体在PFS中肺癌领域一直积极,这无疑给罗氏与PD-L1的联合计划带来了一些启示。国内康方生物已开始尝试PD-1/CTLA-4双抗体联合单克隆抗体。

是康方生物自主研发的新型靶向人源化单克隆抗体药物,能有效阻断信号通路介导的免疫抑制,增强免疫细胞的活化。单药表现出良好的药理活性,与(PD-1/CTLA-4双特异性抗体)联用表现出优异的协同作用。

与(PD-1/CTLA-4双抗体)合用,抗肿瘤活性显着

肺癌用贝伐珠单抗效果

在动物实验中,可抑制BALB/c-hPD-1/转基因小鼠的肿瘤生长。并且与单独使用或单独使用相比,在+组合治疗的小鼠中观察到更显着的肿瘤体积生长抑制。

这种组合方案也凸显了靶材未来研发的思路。事实上,它类似于 LAG3。单用单克隆抗体是不够的,联合用药效果很好。正如文章中总结的那样。 LAG3靶点,在多次挫折后,与PD-1单克隆抗体结合后,在涅槃重生。希望通过组合解决方案的探索,也能重生。

——国内布局企业——

君实生物(合作)

君实生物与扩大在肿瘤免疫领域的合作已启动(君实生物技术有限公司)在美国和加拿大对自主研发的抗单克隆抗体的许可程序。 将获得 3500 万美元的预付款,开发、备案和销售里程碑付款高达 2. 55 亿美元,以及净产品销售额的 18% 的销售份额。该交易预计将在完成适用法律要求的政府手续后完成。

百济神州(合作)

2020年12月30日,CDE官网临床默示许可栏显示:百济神州单克隆抗体BGB-获批用于晚期鼻咽癌、食管鳞状细胞癌、宫颈癌三个适应症。

2021年底,百济神州还扩大了与PD-1合作伙伴诺华的合作。诺华以超过 28 亿美元的潜在总价收购了百济神州在美国、加拿大和墨西哥的研究抑制剂。 、欧盟成员国、英国、挪威、瑞士、冰岛、列支敦士登、俄罗斯和日本的开发、生产和商业化选择。

康方生物(自研)

康方生物在中国的首个临床应用,该药也是单克隆抗体。不过,该药此前已在国外开展I期临床试验。 2021年10月22日,康方生物宣布,PD-1/CTLA-4双抗体联合治疗晚期或转移性实体瘤的I期临床试验已完成澳大利亚首例患者给药。

来自:CDE官网

目前,全球尚无抗体获批上市,已有十余种抗体进入临床。国际制药巨头BMS、MSD等在该目标领域均有管线布局。但是,很多公司已经放弃了针对这个目标的研发,这是一个比较有争议的目标。让我们再次回顾一下这个目标的主要机制,期待失败或成功的可能性。

——简介——

信息

-PVR信号通路(来源:Cell. 2014; 26(6):923-937)

是一种在肿瘤浸润淋巴细胞中高度表达的共抑制受体,包括效应和调节性CD4+ T细胞、效应CD8+ T细胞和NK细胞。与其同源配体 PVR 的结合直接抑制淋巴细胞活化。而PVR在不同类型的实体瘤中广泛表达,表明-PVR信号通路可能是肿瘤免疫逃逸的主要途径,是继PD-1/PD-L1之后的一个新的免疫检查点。

中国科学技术大学田志刚教授和孙锐课题组在《》杂志上发表了他们的研究成果。他们发现,在肿瘤发展过程中,NK细胞经常会因存在而耗竭。经过动物模型验证,发现anti-mAbs可以逆转NK细胞耗竭,可用于各种肿瘤的免疫治疗。

肺癌用贝伐珠单抗效果

以下个人观点:

单克隆抗体联合乐伐替尼的失败

2021 ESMO免疫肿瘤学会议公布了III期LEAP-007的阴性OS结果(),派姆单抗联合乐伐替尼不如联合安慰剂,提示一线使用该方案需谨慎(ESMO IO 2021#120O)。

在改善ORR方面具有显着优势的“可乐组合”在非小细胞肺癌和尿路上皮癌中均失败,这给其他正在进行的以免疫药物为基石的试验带来了新的挑战。它还为 LEAP 项目中其他正在进行的试验蒙上了一层阴影。

PD-L1/TGFβ双抗体

2021 年 8 月 23 日,默克公司宣布,根据独立数据监测委员会 (IDMC) 进行的数据审查,默克公司决定终止 II 期 INTR@PID BTC 055 研究。评价alfa()联合吉西他滨()+顺铂一线治疗局部晚期或转移性胆管癌(BTC)患者。

2021年3月16日),默克公司宣布其PD-L1/二线TGF-β双抗体(α)在胆管癌II期临床NTR@PID中未能达到主要终点。

可乐组合与PD-L1/TGFβ双抗体有相似之处,PD-L1和TGFβ在肿瘤微环境中高表达。 是一种多靶点抑制剂,可有效抑制 VEGF 和 FGFR 受体。两者的肿瘤缩小效果肯定是明显的,但人体娇嫩,这些细胞因子和受体的短暂抑制会不会导致代偿机制的发生,在肿瘤患者的长期生存中不会表现出优异的效果?

那你看PD-L1和PD-L1的结合,是不是更关注肿瘤微环境?如果上游 T 细胞激活途径被阻断,肿瘤微环境中的任何努力都无济于事。纯属个人意见,不构成任何建议。

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