EGFR突变术后辅助治疗：靶向或化疗？|顶级肿瘤学

EGFR 突变的术后辅助治疗：靶向治疗还是化疗？

广东省人民医院吴一龙教授团队历时8年完成大规模III期临床研究，首次有力论证靶向治疗可将肺癌从晚期推进至早期，EGFR-TKI肿瘤切除后立即辅助治疗2年后，患者无瘤生存期较术后化疗明显延长10.7个月，复发和死亡风险降低40%！结果发表在顶级肿瘤学期刊The。

让肺癌成为药物控制的慢性病！

从21世纪初开始，吴一龙团队一直是肺癌精准治疗的领跑者。随着40多个月的生存期，越来越多的人认为肺癌确实可能成为“药物控制的慢性病”。具体来说，术后2年内，吉非替尼治疗与辅助化疗相比，“无瘤生存期”增加10.7个月，靶向药物中位数为20.@8.7个月，辅助化疗18个月。此外，吉非替尼组不良事件发生率与既往报道一致，未发生间质性肺病。这是国际上第一次认为手术后靶向药物辅助治疗是可取和可行的，为患者提供了除放化疗以外的第三种方式，也是靶向治疗首次从晚期成功推广肺癌。从前到早。

之前的全球性试验失败，术后化疗获益有限

在使用靶向治疗之前，研究证实晚期肺癌的平均生存时间为4.3年，早期肺癌9.4年。靶向药物应用后，已被用作晚期肺癌的一线治疗。该结果的第一作者、省肺癌研究所钟文钊教授指出，早期肺癌术后尝试靶向辅助治疗是一种早期应用。英国研究人员发现，在影像显示术后复发证据之前，93% 的增大的淋巴肿瘤能够通过血液检查检测到“微转移”。 “肺癌手术早期应用靶向辅助治疗是为了尽快控制‘微转移’。”钟文钊说。

其实在全球的临床试验中已经有很多研究验证了这个理论，可惜都以失败告终。例如，在加拿大的一项研究中，患者在手术后进行分组比较，安慰剂组的生存期甚至略长一些；北美的研究开始意识到不能把所有的患者都纳入比较，需要选择，可惜没有正确选择。吴一龙教授指出，上述研究探索了EGFR-TKI对肺癌手术后非小细胞肺癌患者的辅助治疗。由于纳入了 I 期患者且未排除 EGFR 突变阴性患者，因此研究因“对 EGFR 突变的了解有限”而延迟。 近年来还有一项前瞻性随机III期BR19研究，纳入全球503例IB-IIIA期患者，2年吉非替尼或安慰剂辅助治疗，也获得阴性结果；另一项随机 III 期研究，Erlo 替尼治疗 2 年也未能提供无病生存的益处。主要原因是未根据EGFR突变状态选择人群，约50%的IB期辅助治疗获益有限的患者被纳入。

探索未果，“靶向药只能用于晚期、不能手术、非放疗的患者”意识固化，“靶向药是否应在手术后使用”成为医学界热议话题社区。事实上，更大的焦虑“折磨”了全球医学界——临床迫切需要寻找化学疗法/放射疗法以外的新治疗策略。稍微有点医学知识的人几乎都知道，放化疗就是“杀敌千敌八百”的典型例子。

成功！中国研究跳出受益于精准辅助治疗的人群！

吴一龙团队意识到，坚持探索术后靶向辅助治疗，不可能对所有患者一视同仁，关键是要找到精准的受益人群。如何选择？

钟文钊介绍，首先，关注近年9项相关研究表明EGFR-TKI治疗可为EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌患者带来显着的生存获益；其次，对于复发风险高，如淋巴转移。此外，还应考虑上述IB期肺癌患者化疗效果不佳，易成为比较干扰项，应予以排除。因此，该团队最终提出，研究应重点关注EGFR突变、淋巴结转移、早期非小细胞肺癌患者使用EGFR-TKI辅助治疗替代辅助化疗的可能性。排除辅助化疗获益不明确的IB期患者，仅纳入EGFR突变阳性II-IIIA期（N1-N2）期）患者。

该研究于 2011 年 9 月 19 日开始，截至 2014 年 4 月 24 日，共筛查了 483 名术后肺癌患者。结果显示，吉非替尼组和化疗组的中位无瘤生存期分别为28.7个月，18.0个月，吉非替尼可显着延长患者的无瘤生存期10.7个月，复发和死亡风险降低40%！并且诊断出微转移的 N2 患者多于 N1 患者。在副作用方面，吉非替尼组未观察到间质性肺疾病。与“高致死率”化疗组相比，大部分患者不愿意继续治疗。吉非替尼组依从性良好。约 70% 的患者接受辅助治疗超过 1.5 年。

吴一龙教授在对结果的解读中指出，关键是要准确识别术后靶向辅助治疗的受益人群。即EGFR突变和淋巴结转移的患者（N1~N2）Ⅱ~ⅢA期非小细胞肺癌术后。

“肺肿瘤切除后服用靶向药物”争议可以停止。该研究成果必将改变明年中国肺癌的临床治疗方案，表明吉非替尼可能成为早期非小细胞肺癌患者术后辅助治疗的重要选择之一。它不再只是“手术”。 - 化疗/放疗一站式”。

展望：明年还会有一个术后方案！

吴一龙指出，总的来说，在高水平学术会议上，高水平学术期刊上发表的结果，中国的临床治疗指南会相应改变，所以他预计中国非-小细胞肺癌患者最快明年肯定会发生变化，医生和患者会有额外的术后辅助治疗方案。需要指出，该程序的应用必须有EGFR突变。

目前肺癌靶向治疗有四种靶向药物，该项目不是新药，而是易瑞沙的老产品。所以，吴一龙说，并不是说其他​​药物不适用。理论上推测功效应该是一样的，但不能类推。之前易瑞沙1./人/月，现在已经降到5000多元，而且是医保覆盖的。比如广州人均每月自付费用不到1000元。

未来有多少患者适合术后EGFR-TKI辅助治疗？约30%的淋巴结转移，其中约60%为EGFR突变，关键是数据库庞大——中国每年新增肺癌患者多达70万！ “在我们对700多名患者的调查中，很多200多例都可以应用。”他说。靶向治疗也从晚期进入了II-IIIA期（N1-N2），这些适用方案的患者有一半有望治愈。吴一龙坦言，在临床上，他和很多专家都建议术后EGFR突变患者。中期患者，尤其是血液中有严重淋巴转移或微转移的患者，应在知情同意的情况下选择靶向辅助治疗，因为益处已经相当明显。但他特别提醒，如果发现肺癌，必须做手术，没有医生会同意放弃手术，直接上靶向药。

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对于国内患者来说，EGFR突变是最常见的驱动基因突变，大约40%-50%的肺腺癌患者有这种突变。

EGFR 特征：

目前批准的治疗药物如下。

第一代EGFR-TKI：吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼

吉非替尼是第一个获得FDA批准的小分子EGFR-TKI药物，目前主要用于一线化疗失败患者的晚期三线治疗和晚期EGFR一线治疗突变。

厄洛替尼于2004年获得美国FDA批准用于治疗晚期患者，并于2006年进入中国市场。

埃克替尼是我国第一个具有自主知识产权的口服小分子EGFR-TKI，在化学结构、作用机制和临床疗效方面与前两个EGFR-TKI大致相似。

第二代EGFR-TKI：阿法替尼、达克替尼

第二代EGFR-TKI主要是不可逆的酪氨酸激酶抑制剂，与第一代EGFR-TKI相似。与TKI相比，具有更好的选择性和稳定性。

第三代EGFR-TKI：奥希替尼

奥希替尼 () ( ) 是一种不可逆的选择性激酶抑制剂，是首个获批上市的突变阳性靶向药物，用于治疗 EGFR-TKI 治疗期间或之后的疾病进展。

需要患者注意的是，之前大家都是用第一代靶向药，耐药后都是做基因检测。如果有突变，他们用的是9291，但今年4月，FDA已经批准9291可以直接用于EGFR突变的一线患者。

另外，在今年的esmo大会上，我们了解到另一种全新的药物纳扎替尼()正在一线治疗中初见成效！

() 是第三代表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，用于治疗未接受过 EGFR 突变的非小细胞肺癌 () 患者持续反应。

第四代 EGFR-TKI：在路上

联合西妥昔单抗用于第一代EGFR-TKI耐药和突变、第三代EGFR-TKI耐药和突变模型，在小鼠模型中的效率接近80%。目前仍处于I期临床试验阶段。

有针对性的治疗计划：

这里是重点，做过基因检测的患者可以拿出来参考一下。

EGFR (, )：对于具有这两种突变的肺癌患者，最新的 NCCN 指南推荐第一代 EGFR 抑制剂易瑞沙、特罗凯和第二代 EGFR 抑制剂阿法替尼作为一线治疗。国产药康马那也被CSCO指南推荐为一线治疗。

EGFR (, , )：对于这 3 个位点突变，推荐使用阿法替尼。但阿法替尼对有突变和外显子20插入突变的患者控制效果较差。此外，据报道9291对此类罕见突变也有效，因此也可作为首选药物。

EGFR 20 ins 插入突变：主要发生在亚洲、女性、不吸烟、腺癌人群中。目前还没有批准的药物，许多研究正在进行中。可参与的治疗方案如下：

1.化疗

2.阿法替尼和达利扎可替尼

3.波西替尼和（）

4.阿法替尼+西妥昔单抗

5.9291+西妥昔单抗

第一代EGFR抑制剂耐药治疗

EGFR外显子20突变：使用第三代TKI，（ Ni），；

MET扩增：联合克唑替尼；

向小细胞肺癌的过渡：这需要通过小细胞肺癌的化疗方案进行治疗，例如 EP 方案。当然，在没有任何靶向药物的情况下，结果化疗是一个重要的途径。目前的计划比较明确，不再重复。

第三代EGFR抑制剂耐药治疗

1.经过基因检测，如果突变为反式突变，9291可与易瑞沙或特罗凯联合使用。如果突变为顺式突变，患者可根据自身情况接受化疗或PD1/PDL1免疫治疗。也有针对顺式突变患者的西妥昔单抗联合治疗试验。如果突变丢失，只存在突变，此时可以单独使用第一代TKI药物。

2.基因检测显示MET扩增，可采用9291联合克唑替尼/卡博替尼治疗。

3.HER2突变基因检测，可以选择阿法替尼。可使用HER2扩增、TDM1或拉帕替尼。

4.基因检测RAS/BRAS突变，可选择9291联合曲美替尼、舒尼替尼、索拉非尼等。

5.检测到突变时，9291与或联用。

6.当检测到Braf突变时，9291可与联合使用。

7.检测到突变时，9291可与依维莫司等mTOR抑制剂联合使用。

8.当病理检查发现患者已转化为小细胞时，可选择9291联合依托泊苷。此外，新的EGFR药物也在试验中。