EGFR酪氨酸肺癌的耐药机制与奥希替尼组成CP的联合或序贯

尽管EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR TKIs)的开发已成为治疗的重大突破,即使第三代EGFR TKIs的出现,肿瘤细胞突变和耐药性仍然是棘手的问题。

不仅如此,肿瘤细胞的耐药机制也非常复杂。已发现最常见的获得性耐药机制在外显子20,占初始EGFR TKI治疗获得性耐药的50%~60%,因此,第三代EGFR TKIs-奥希替尼的出现带来了好消息给这些病人。

然而,随后出现了一种新的耐药机制,使奥希替尼耐药。其中一个比较受关注的机制是突变,令人遗憾的是,即使有了第三代药物,几乎所有的患者都会对奥希替尼产生耐药性,因此耐药性是研究人员亟待攻克的问题。

一项研究发现,奥希替尼和吉非替尼的初始联合使用可以预防继发性EGFR突变,这可以启发我们,为了降低耐药性,是否还有其他药物可以与奥希替尼联合形成CP。那么联合治疗或序贯治疗呢?

合作伙伴 1:现有 EGFR TKI 组合

对于我们上面提到的突变,如果是顺式构型,目前还没有靶向药物,如果是反式构型,那么可以使用第一代和第三代EGFR TKI的联合方案。

治疗成功了,但是降低耐药性呢?该组合的优势已在一些易产生耐药性的传染病中得到证实,包括人类免疫缺陷病毒、丙型肝炎病毒和结核分枝杆菌感染。

目前,奥希替尼和吉非替尼联合治疗EGFR突变肺癌最初使用EGFR抑制剂的还在1期试验中,这可能会给我们带来好消息,但是体外模型等实验无法真正模拟体内微环境,无临床样本数据,联合用药的毒性将成为研究的限制因素。

伙伴2:与其他药物合用

将奥希替尼与其他药物联合使用,包括抗 VEGF/VEGF 受体抗体、激酶 1 抑制剂、间充质-上皮转化抑制剂、MEK 抑制剂、AXL 受体 体内酪氨酸激酶抑制剂和抗 Bcl2/Bcl-xL 药物是也在多个试验中进行评估。

这种联合治疗是有希望的,至少在体外是这样,并且应该会延长奥希替尼的疗效持续时间。

合作伙伴3:化疗药物序贯治疗

奥希替尼印度版白盒_奥希替尼耐药后第四代靶向药_奥希替尼多久会耐药

奥希替尼联合放化疗可以说对奥希替尼的治疗有很好的疗效,国内也有很多研究显示其有效性,但是化疗药物序贯治疗能否降低奥希替尼的耐药性呢? 这是一个案例。

一名 60 岁的 EGFR 外显子 19 缺失肺腺癌患者在耐药 3 年后接受了第一代和第二代 EGFR TKI 治疗,肺样本显示使用奥西替尼发生突变。治疗有效8个月后,肺病再次出现,提示可能对奥希替尼产生耐药性。

他随后接受了培美曲塞、卡铂和贝伐单抗的化疗,之后观察到他的肺部疾病迅速改善,并且该患者在单独化疗的情况下使用奥希替尼得到了很好的控制。已经耐药的肺部疾病。

附图:化疗前后胸部CT图像。 A组患者的肺部病变在8个月后对奥希替尼产生耐药性,橙色箭头表示化疗前的肺部疾病。 B组显示患者的肺部疾病在第一轮化疗后明显改善。

(引自 H , Ooi M , Kim Y H . with and in a Non– Cell Lung with EGFR and [J]. of , 2018, 13(11):219-220. )

但他在停止服用奥希替尼后首次患上脑膜癌,在患者脑脊液 (CSF) 中检测到的肿瘤细胞显示 EGFR 外显子 19 缺失,但没有突变。

奥希替尼耐药后第四代靶向药_奥希替尼印度版白盒_奥希替尼多久会耐药

患者在停用奥希替尼后立即患上脑膜癌这一事实,以及其脑脊液中的肿瘤细胞对 EGFR 突变呈阳性的事实表明,尽管化疗对脑膜癌无效,但奥希替尼仍可能对脑膜癌有效。

因此,研究人员决定继续化疗并重新开始使用奥希替尼。患者再次服药后的几天内,神经系统症状迅速消失,脑脊液中的肿瘤细胞数量急剧减少。

到目前为止,他的颅外病灶已经缩小了至少10个月,并且他的神经系统症状没有恶化,这表明奥希替尼再次对脑膜癌有效。

虽然奥希替尼耐药不会是最后一道防线,但随着研究的深入,针对耐药突变基因的第四代新型EGFR TKI正在研发中,目前前景看好。然而,奥希替尼的有效时间越长,耐药突变出现的时间越晚,个体患者的生存时间就越长,等待最新治疗的希望就越大。

有一天,晚期肺癌患者存活 10 年以上将不再是神话,而是大多数患者都能享受的事情!

参考资料:

[1] Hwan K M , Min L S , L , 等。我们可以吗?或[J]。的, 2018, 13(7):877-879.

[2] H , Ooi M , Kim Y H .具有 EGFR 和在非细胞肺中和 [J]。的, 2018, 13(11):219-220. 返回搜狐,查看更多

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