2020年度卵巢癌治疗进展盘点附属妇产科医院医院

2020年卵巢癌治疗进展盘点

王芬芬,谢谢你

浙江大学医学院附属妇产科医院

上皮性卵巢癌(以下简称“卵巢癌”)的发病率约占所有女性恶性肿瘤的2.5%,约70%的患者在接受治疗时已处于晚期初步诊断。早期卵巢癌5年生存率可达93%,但晚期卵巢癌预后较差,5年生存率不足30%。卵巢癌是女性生殖系统肿瘤的首要死因[1]。

以 R0 切除为目标的初步手术和铂类联合化疗是卵巢癌的标准初始治疗方法。近年来,随着手术理念和技术的进步以及分子靶向药物的应用,卵巢癌的预后发生了令人鼓舞的变化。 2020年卵巢癌治疗进展盘点重点主要集中在靶向治疗和手术治疗。

一、新发卵巢癌

1、药物

化疗是大多数卵巢癌必不可少的初始治疗,铂类联合化疗是推荐的一线方案。 NCCN指南(2020.V1)更新了化疗方案的推荐方法。不再推荐多种一线化疗方案并行,而是针对不同分期和组织学类型的肿瘤推荐级,分为首选方案、其他推荐方案、特定情况下的替代方案。例如紫杉醇联合卡铂,加或不加贝伐单抗是II-IV期高级别浆液性癌,G2/3子宫内膜癌是第一个选择化疗样癌、透明细胞癌和癌肉瘤。新的NCCN推荐方法对临床选择化疗方案有更强的指导作用。

紫杉醇联合卡铂的传统方案每 3 周给药一次。 2011 年日本的一项研究(JGOG-3016) 表明,与紫杉醇联合卡铂 3 周相比,剂量密集型紫杉醇每周治疗联合卡铂 3 周显着延长卵巢癌患者的 PFS 时间和 OS 时间[2 ] ]. 但这一结果尚未在其他临床试验中得到证实(2014 年和 2016 年 GOG-0262)。2020 年 ESMO 会议提出了一项欧洲临床研究的结果(),将一线化疗用于 IC 期-IV 卵巢癌随机分为三组,第1组(522例):卡铂(AUC5)联合紫杉醇(175 mg/m2),Q3W;第2组(523例)例) :卡铂(AUC5),Q3W,联合紫杉醇(80 mg/m2),QW);第3组(521例):卡铂(AUC2)联合紫杉醇(80 mg /m2), QW。三组的中位 PFS 时间分别为 17.4 个月、20.1 个月、20.1 个月,中位数操作系统时间为 47.4 个月,54.1 个月,分别为 53.4 个月,组间差异无统计学意义,提示无论单用紫杉醇化疗 1 周还是紫杉醇与卡铂联用均比标准 3-一周化疗。

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免疫检查点抑制剂已在多种实体瘤中显示出疗效。在卵巢癌标准一线化疗的基础上,联合使用PD-1/PD-L1抑制剂能否改善患者预后一直是近年来备受关注的话题。 2020年SGO会议报告了一项III期随机对照研究(100))。该研究包括新诊断的 III-IV 期卵巢癌患者(N=998),1:1:1 随机组,第 1 组(332 例):卡铂联合紫杉醇,维持治疗,第 2 组(333例):卡铂联合紫杉醇,维持治疗,第 3 组(335 例):卡铂联合紫杉醇。三组患者的 PFS 时间两组间差异无统计学意义,提示标准中加入 PD-L1 mAb化疗没有额外的好处。

ICON-7 和 GOG-218 研究表明,在标准化疗中加入贝伐单抗,然后使用贝伐单抗维持治疗,具有更好的生存获益。在此基础上,PD-1抑制剂联合用药能否进一步受益也是近年来备受关注的话题。在今年的 ESMO 会议上公布了一项 III 期随机对照研究 ( ) 的结果。该研究包括新诊断的III-IV期卵巢癌(N=1301),1:1队列,对照组接受卡铂、紫杉醇、贝伐单抗和安慰剂联合化疗、贝伐单抗和安慰剂维持治疗,实验组接受卡铂、紫杉醇、贝伐单抗联合化疗、贝伐单抗联合维持治疗,两组均未发现研究组患者的PFS长于对照组,OS数据尚未成熟。

以上研究表明,紫杉醇联合卡铂,加或不加贝伐单抗3周仍是新发卵巢癌一线化疗的首选。 1/PD-L1 抑制剂可能具有额外的生存益处。

2、维持治疗

2019年,根据SOLO-1研究结果,NCCN指南推荐奥拉帕尼作为BRCA突变II-IV期卵巢癌的一线维持治疗。 2020年,基于He-1研究结果,NCCN指南根据一线化疗是否含有贝伐单抗以及肿瘤是否存在BRCA突变,推荐一线维持治疗采用尼拉帕尼或奥拉帕尼。 HRD 状态可以表明 PARP 抑制剂治疗的获益程度。 2020年,中华医学会妇科肿瘤分会还发布了《PARP抑制剂在卵巢癌中的临床应用指南》,根据HRD状态以及一线化疗是否含有贝伐单抗,推荐使用尼拉帕尼或奥拉帕尼。一线维持治疗。初次手术联合铂类化疗和一线维持治疗正在成为新发卵巢癌初始治疗的新模式。

SOLO-1 研究是一项随机对照研究,针对 III-IV 期 BRCA 突变的新发卵巢癌,采用或不采用奥拉帕尼一线维持治疗。 SOLO-1的5年随访结果在2020年SGO会议上公布:接受奥拉帕尼一线维持治疗的患者中位PFS为56.0个月,相比之下只有13. 8个月;与安慰剂相比,接受奥拉帕尼维持治疗的患者 PFS 延长 42.2 个月,疾病进展风险降低 67%。会议还报告了该研究的新数据(成熟度为 47%):尼拉帕尼在一线维持治疗中不仅延长了总体人群的 PFS 时间,而且从一线治疗结束到首次随访治疗与安慰剂相比。时间(TFST)(18.6 个月:12.0 个月)。

贝伐单抗和PARP抑制剂一线维持治疗开辟了卵巢癌初始治疗的新范式。与贝伐单抗相比,使用 PARP 抑制剂的患者获益更显着,耐受性更好。随着卵巢癌一线维持治疗各项临床试验随访时间的延长,新的数据也在不断积累,这些新数据的发布进一步巩固了原有的证据。然而,PARP抑制剂的作用机制是合成致死性。它对 BRCA 突变/HRD 阳性患者有显着影响,而 BRCA 野生型/HRD 阴性患者没有表现出比贝伐单抗更好的生存获益。 研究表明,与安慰剂相比,尼拉帕尼仅将 PFS 时间延长了 3 个月。 -1 研究显示,奥拉帕尼加贝伐单抗与单独使用贝伐单抗相比没有额外的 PFS 益处。尽快推广BRCA和HRD检测,有助于PARP抑制剂一线维持治疗的精准实施。

二、铂敏感复发性卵巢癌

1、二次细胞减灭术

早在2006年,一项回顾性研究(I)显示[3],铂敏感复发性卵巢癌患者在进行二次细胞减灭术后,若实现R0切除,中位PFS时间5.2个月。然而,2019年《新英格兰医学杂志》发表了一项III期随机对照研究(GOG-0213)[4]),比较了二次手术后化疗和直接化疗对铂敏感复发患者生存率的影响卵巢癌,结果发现两组患者的中位OS时间和中位PFS时间差异无统计学意义,即使实现了R0切除,也不影响患者的预后。这一结果改变了先前对铂敏感的复发性卵巢癌实施二次减量的做法。认识肿瘤手术的意义。

卵巢透明细胞癌1a期_卵巢透明细胞癌治疗_卵巢透明细胞癌三期贝伐单抗

2020 年 ASCO 会议公布了两项随机对照试验的结果,该试验评估了铂敏感复发性卵巢癌的二次减瘤手术。一项国际多中心III期随机对照研究(III),入组407例含铂化疗后复发≥6个月,AGO评分阳性(身体状况良好,初次手术后无残留,腹水≤)患者随机分组1:1分为二期细胞减灭术联合化疗组和单纯化疗组。最终结果显示,第二次细胞减灭术联合化疗组中位OS时间为53.7个月,单纯化疗组为46.2个月,中位PFS时间为1 8.4 个月:14 个月,两者都达到统计学差异。亚组分析显示,R0切除的中位OS时间为60.7个月,较单纯化疗组多12个月,非R0切除的中位OS时间仅为2个月。 8.8个月,提示二次肿瘤缩小手术只有在实现R0切除的情况下才能使OS受益。

另一项III期随机对照研究(SOC-1)来自中国。该研究纳入了357例铂敏感复发性卵巢癌患者,所有患者均符合含铂治疗≥6个月且复发评分标准(PET-CT及评估)预测R0切除条件。结果显示,第二次肿瘤减瘤手术联合化疗组和单纯化疗组的PFS时间分别为17.4个月和11.,分别为9个月,TFST分别为18.1个月和13.6个月;亚组分析显示R0切除组的PFS时间为19.2个月,R1切除组为12.6个月,化疗组为11.9个月,提示二次减瘤手术实现R0切除可能有生存获益。

铂敏感复发性卵巢癌的预后优于铂耐药复发性卵巢癌,应采取更积极的治疗策略,其中再次手术是需要首先考虑的选择。但是,治疗前的评估非常重要。对于估计能够耐受手术并能实现 R0 切除的患者,应进行二次肿瘤减瘤。初始手术时的 R0 切除和腹水量≤500 ml 是评估的两个主要标准。对于铂类耐药复发或估计 R0 切除的患者,应选择直接化疗。只有选择合适的患者和合适的治疗团队,二次肿瘤减瘤手术才能取得良好的治疗效果。

2、维持治疗

铂类敏感复发性卵巢癌的铂类化疗后的PARP抑制剂维持治疗是一种被广泛接受的治疗方式。 SOLO-2研究是PARP抑制剂治疗铂敏感复发性卵巢癌的后续III期临床试验。本研究针对 BRCA 种系突变、铂类敏感的复发性卵巢癌患者,通过铂类化疗达到 CR 或 PR,并与奥拉帕尼和安慰剂维持治疗对 PFS 的影响进行比较。 2020年ASCO会议公布了SOLO-2研究的OS数据,结果显示奥拉帕尼维持组中位OS时间为51.7个月,安慰剂组为38.8个月。 12.OS 延长 9 个月,死亡风险降低 36%,22% 的患者接受奥拉帕尼治疗 5 年以上,奥拉帕尼组 42% 的患者在第 5 年存活。

被推荐用于铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗的证据来自 NOVA 研究。 2020 年 ESMO 会议宣布了一项尼拉帕尼维持治疗对来自中国人群的铂敏感复发性卵巢癌的 III 期随机对照研究(NORA)。共纳入 265 例患者,与尼拉帕尼分别为 2:1。安慰剂维持治疗。入组 16 名受试者,初始固定剂量为 300 mg,尼拉帕尼的初始剂量个体化,对于基线体重 < 77 kg 或血小板计数 < 150 000/ul 的患者,尼拉帕尼的初始剂量为每天 200 mg 1时间,否则起始剂量为300毫克,每天一次。

结果显示,尼拉帕利组和安慰剂组的PFS时间分别为18.3个月和5.4个月,HR=0.32;亚组分析显示突变组的PFS时间尚未达到,而对照组为5.5个月;非突变组的PFS时间分别为11.1个月和3.9个月。与 NOVA 的固定起始剂量相比,NORA 的个体化起始剂量提高了尼拉帕尼的安全性,尼拉帕尼组的不良反应,尤其是血液学毒性(如血小板计数减少或贫血)显着降低。 NOVA 研究。

这两项研究的意义在于:首先,首次观察到PARP抑制剂维持治疗BRCA胚系突变铂敏感复发性卵巢癌可延长OS。虽然遇到这种情况的患者是卵巢癌预后最好的一些,但毕竟我们已经看到了至少一些卵巢癌“治愈”的曙光。其次,药物耐受性对于维持治疗尤为重要。尽管 NOVA 研究表明尼拉帕尼具有显着的生存获益,但其不良反应相对较多。 NORA研究证明,至少对于中国人群而言,个体化的尼拉帕尼起始剂量可以减少不良反应的发生,提高患者耐受性而不影响疗效。

三、去化疗

卵巢癌的复发特点是随着复发次数的增加,复发间隔越来越短,复发的概率也越来越高。对于卵巢癌的多次复发,靶向药物(无)化疗是一种选择。 NCCN指南推荐贝伐单抗、各种PARP抑制剂或对铂敏感的复发性卵巢癌进行后期治疗。

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在 2020 年 ASCO 会议上提交的一项研究 () 比较了尼拉帕尼联合贝伐单抗 (n=48) 与单独尼拉帕尼 (n=49)@) >对于铂敏感的复发性卵巢癌,结果显示联合组中位PFS时间为12.5个月,尼拉帕尼单药组为5.5个月,联合治疗降低复发风险为66%,患者有不同程度的复发风险无论 HRD 状态和无化疗间隔如何,都可以获益。

2020 年 ASCO 会议还宣布了一项单独的奥拉帕尼、奥拉帕尼联合西地拉尼与医生选择的含铂化疗的 III 期随机对照研究 ()。敏感复发性卵巢癌,共入组565例患者1:1:1分组,结果发现与含铂化疗相比,奥拉帕尼单药和奥拉帕尼联合西地尼布均未显示PFS。尽管奥拉帕尼在 BRCA 种系突变体中显示出显着的临床活性,但时间和 OS 延长了。

即使对于铂敏感的复发性卵巢癌,随着复发次数的增加,不仅可用的化疗药物越来越少,而且患者对化疗药物的反应性和耐受性也越来越低。药物来化疗无疑是一种选择。据已有报道,多种靶向药物对二线或以上化疗失败后铂敏感的复发性卵巢癌有一定疗效。然而,大多数证据来自小样本、单臂或对照的非铂化疗 ( ) 研究 [5],唯一没有化疗和标准含铂化疗 ( ) 的对照研究 ( ) 未显示存活受益,PARP 抑制剂的使用也受到 BRCA 或 HRD 状态限制的影响。多种不同机制的靶向药物联合或靶向药物与其他药物的联合可能是化疗治疗的一个方向。

综上所述,靶向治疗和手术治疗将是2020年卵巢癌治疗进展的重点。卵巢癌正在从不治之症向慢性病发展。期待新的一年取得更大的进步,为更多的卵巢癌患者带来福音。

参考文献

[1] R L, K D, A., 2020[J]. CA J 临床, 2020, 70(1):7-30.

[2] N、M、S 等。长期剂量-和for , tube, or (JGOG 3016): a , , open- [J]. , 2013, 14(10):1020-1026.

[3] P、du Bois A、M 等人。 in : (AGO) OVAR [J].安外科杂志, 2006, 13(12):1702-1710.

[4] RL、NM、D 等人。为[J]。 N Engl J Med, 2019, 381(20):1929-1939.

[5] RT、RV、D 等。在与-和a/2():A III [J]。临床杂志, 2020, 38(11):1164-1174.

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