肝癌患者合并微血管侵犯、存在卫星结节等靶向药物治疗

推荐1:晚期HCC的一线靶向药物为索拉非尼、乐伐替尼、贝伐单抗联合阿特珠单抗(Ib,A);二线靶向药物为瑞戈非尼布和阿帕替尼(Ib,A)。

推荐2:对于术后复发风险高的早期肝癌患者(微血管侵犯、卫星淋巴结等),推荐分子靶向药物作为预防复发的辅助治疗(Ⅱb,B) 对于处于手术中期的患者,推荐分子靶向药物作为辅助治疗,预防术后复发(IIb,B)。

多项研究证实,在高复发风险(微血管侵犯、存在卫星结节)的早期HCC(CNLCⅠa~Ⅰb)患者中,分子靶向药物作为术后辅助治疗可降低术后风险复发。此外,对于术后复发率高的可手术中期HCC患者,推荐分子靶向药物作为辅助治疗。辅助治疗时间没有统一的标准,不同的研究标准也不一致。

建议3:对于不能手术且有转化可能的中晚期HCC患者,以分子靶向药物治疗为基础的联合治疗是可行的,使患者达到手术标准,但把握好手术时间窗仍然缺乏。高级别证据,需要进一步研究(IIb,A)。

建议4:分子靶向药物应作为CNLC III期患者的基础药物(Ib,A)。同时,建议根据肝功能水平,联合局部治疗加强对肝内病灶的控制或联合其他药物加强对全身病灶的控制(Ⅱb,B)。

建议5:对于肝功能不全的患者(⁃8⁃9),建议根据个体情况谨慎使用分子靶向药物进行抢救治疗,同时密切监测肝功能。避免严重肝病。功能障碍的发生(Ⅲ,C)。不推荐对终末期HCC患者进行分子靶向药物治疗(Ⅲ,D)。

目前靶向药物的III期临床研究均针对⁃分级患者。根据国内外指南的建议,⁃Pugh 评分≤7 的患者可以使用分子靶向治疗。一些现实世界的研究报道,靶向药物在2期患者中的安全性与2期患者基本相似,可以获得生存获益。

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靶向药物的用途和剂量选择

索拉非尼每天给药两次,中位治疗时间为 5-6 个月。随机对照 III 期临床研究和上市后真实世界研究表明,索拉非尼在标准剂量下具有良好的耐受性。

乐伐替尼是第一个根据患者体重(公斤)调整药物剂量的靶向药物(建议参考说明书:体重≥60公斤,体重患者12mg/d

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(1)贝伐珠单抗联合阿特珠单抗用法:首次静脉滴注阿特珠单抗,推荐剂量为贝伐珠单抗15mg/kg。该方案每3周给药一次。治疗直至临床益处消失或出现不可接受的毒性根据说明:如错过预定日期,应尽快给药,并调整给药方案,两次给药间隔3周;不建议调整本品的剂量,对于免疫相关的不良反应,应暂停给药、永久停药或与其他辅助治疗相结合。

(2)瑞戈非尼推荐剂量:(4片),每日一次,每疗程前21d口服,28d为一个疗程。继续治疗直至患者不能再服用临床获益或出现不可接受的不良反应,说明书提示,对于常见的不良反应,根据个人安全性和耐受性考虑,可能需要中断给药或减少剂量。每次调整剂量40mg(1片)最低日剂量为80mg,最高日剂量为80mg。日韩晚期HCC小型回顾性研究发现,对于肝储备功能⁃/C级合并肾功能不全,体重

阿帕替尼每天使用一次,每次。治疗过程中错过的阿帕替尼剂量不能补充。治疗时间是连续的,直到疾病进展或出现无法耐受的不良反应。阿帕替尼使用期间应密切监测不良反应,并根据需要调整剂量。靶向药物的剂量选择应针对不同的靶向药物选择合适的起始剂量,并根据不良反应及时调整剂量(详见不良反应管理)。

疗效预测指标:目前国内获批的分子靶向药物均为多靶点酪氨酸激酶抑制剂,如索拉非尼、乐伐替尼、瑞戈非尼等。虽然已有多项研究评价疗效预测指标在肝癌靶向药物治疗中,目前还没有明确的可以预测疗效的生物标志物,包括基因检测的相关指标。影像学检查和HCC相关肿瘤标志物(如甲胎蛋白(AFP)、凝血酶原异常等)仍是判断分子靶向药物起效的主要指标。一线治疗进展后,要及时评估和改变治疗方案。

建议6:目前还没有明确的指标来预测靶向药物的疗效。一线靶向药物影像学进展后,应及时进行综合评价,更换合适的二线治疗方案(Ⅱb,B)。

建议七:肝癌患者在使用分子靶向药物时要注意患者教育,履行全面告知义务。对一些症状不明显的不良反应需要及时随访,指导患者采取措施预防不良反应。医务人员及时监测和管理可以提高患者的依从性,提高生活质量,最大限度地提高患者的利益(Ⅲ,A)。

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分子靶向药物主要不良反应的处理:

①高血压:高血压是抗血管生成抑制剂,尤其是VEGF/血管内皮生长因子受体()抑制剂最常见的不良反应之一,分子靶向药物治疗HCC的发生率为5%~42%。可引起继发性高血压或加重原发性高血压。既往高血压患者,血压控制不佳[>150/(=0.)],或有高血压合并血栓病史者,需服用抗凝药物治疗者慎用。很久。预防和治疗建议:美国国家癌症研究所(NCI)心血管毒性组建议,在开始使用 VEGF/抑制剂治疗前应确定患者的基线血压;如出现与血压升高有关的症状(如明显的头痛、头晕、视力障碍等),应立即联系主治医师寻求指导。抗高血压药物的选择建议遵循《中国高血压防治指南2018》。对于蛋白尿患者,一般推荐使用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体阻滞剂(ARB)

②蛋白尿:分子靶向药物治疗的HCC患者蛋白尿发生率9.1%~51%。防治建议:抗血管生成靶向药物引起的蛋白尿目前尚无明确的治疗方法。 ACEI和ARBs可以通过降低肾小管内压来减少蛋白尿,降低可能的心脏不良事件的发生率,可酌情使用。但最有效的方法是及时减量或停用靶向药物。建议在靶向药物治疗前和治疗期间检查患者尿常规,动态监测血压、肾功能和蛋白尿,前2个月每2周检查一次尿常规和/或24h尿蛋白定量,然后每4周检查一次,出现蛋白尿及时就医。尿蛋白≥++,应进一步进行24h尿蛋白定量;尿蛋白定量≥2g/24h,建议停药至蛋白尿恢复

③手足皮肤反应(HFSR):是分子靶向药物临床最常见的皮肤毒性之一,HCC分子靶向药物治疗的发生率为21%-52%。手足麻木、灼热、红斑肿胀、皮肤硬化、起泡、开裂、脱屑,以手指或脚趾弯曲处皮肤角化为特征,多为双侧,常同时或连续发生,主要发生在手掌和脚底,症状往往在压力区更明显。

防治建议:教育患者在服用分子靶向药物期间避免机械损伤和摩擦手掌和脚底,如穿宽松透气的鞋子、柔软的棉手套和长袜,使用凝胶鞋垫避免有压力的剧烈运动。手脚应避免高温和阳光直射,使用保湿、含有羊毛脂或尿素的护肤品来保护皮肤;避免吃辛辣刺激性食物。

④出血:晚期HCC的分子靶向药物通常靶向抗血管生成相关通路。根据抗血管生成药物的经验,临床上必须高度重视可能的出血风险,尤其是正在接受溶栓或抗凝治疗的患者慎用。目前分子靶向药物治疗的 HCC 出血发生率为 7% 至 23%。抗血管生成药物易引起出血的机制尚不清楚。可能与抑制VEGF/转导通路,降低血管内皮细胞的再生能力,暴露基质下的促凝磷脂,引起血小板功能障碍,导致出血或血栓形成有关。

防治建议:对于出血风险较高的患者,应慎用抗血管生成靶向药物,包括:一是胃部有活动性消化性溃疡病灶及粪便潜血者(++);二是胃部有活动性消化性溃疡病变者; 3个月内有黑便和(或)呕血史者;三是凝血功能异常,有出血倾向者。同时,用药期间应密切监测PT、INR,注意患者是否有出血倾向及相关症状;一旦出现严重异常(3~4级),建议停药(详见附件2)。如出现消化道大出血,应立即停药,积极止血。按临床常规治疗。如果在服用靶向药物的同时需要进行某项手术,应在预定手术前停药,手术后伤口未完全愈合,可恢复使用。

其他靶向药物介绍

一线治疗

①多纳非尼:这是一种新型氘代小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。研究证实多纳非尼组患者的mOS优于索拉非尼组(12.1个月和10.3个月,HR=0.831,P= 0.0363),mPFS(3.7 个月 vs 3.6 个月)和确认的 ORR(4.6% vs 2. 7%)有优于索拉非尼组的趋势 目前,多纳非尼用于“治疗晚期(不能手术或转移性)HCC”的新药注册申请正在国家药监局药品审评中心(附件)优先审评中1. 3). 多纳非尼是世界上第一个也是唯一一个在单药和一线标准疗法的头对头临床研究中取得优越OS的药物,并且已经在多个预设中进行了测试亚组[既往无局部治疗、分期、无门静脉侵犯和/或肝外转移、无后线免疫检查点抑制剂治疗、无后线全身化疗]显示出更好的生存获益,打破了趋势多年肝癌晚期。一线标准治疗的创纪录是我国肝癌领域的重大突破。多纳非尼与免疫治疗的多项联合研究正在进行中,有望成为一线联合治疗的新选择

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②乐伐替尼联合派姆单抗:⁃524研究证实联合方案显示出令人鼓舞的疗效。 mOS:22.0个月,mPFS:9.3个月,ORR:46%(附1)。

③瑞戈非尼联合派姆单抗:一项不同剂量瑞戈非尼一线治疗晚期HCC的开放标签Ib期研究表明,瑞戈非尼联合治疗的最大耐受剂量(MTD)联合治疗的疗效令人鼓舞[剂量组29%的ORR和94%的疾病控制率(DCR)](附件1)

④乐伐替尼联合纳武利尤单抗:研究初步数据显示,30名可评价患者中,研究者按标准评价的ORR为76.7%,DCR为96. 7%。 2020 年欧洲肿瘤学会 (ESMO) 大会报告了评估纳武利尤单抗联合乐伐替尼治疗晚期 HCC 的安全性的研究数据,显示纳武利尤单抗和 12mg 或 8mg 乐伐替尼联合治疗的耐受性良好(附录1) .

⑤安罗替尼是一种新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂。在2020年美国临床肿瘤学会(ASCO)大会上,公布了安罗替尼联合(抗PD-1单克隆抗体)一线治疗晚期HCC的Ib/II期研究数据。结果显示,联合治疗组的ORR为24%,DCR为84%,中位进展时间(mTTP)为8.8个月,6个月生存率为91.6%(附件1.6%)。 @1).

⑥是一种抗VEGF单克隆抗体。一项评价不同剂量治疗晚期HCC疗效和安全性的Ib期研究显示,两个剂量组患者的ORR分别为(33.3%;24.1% ) 和 DCR (33.3%; 24.1%),联合治疗安全且可耐受(附录1)。

⑦阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗:研究初步数据显示,该联合方案一线和二线治疗晚期肝癌的ORR分别为34.3%和22.5%,mPFS分别为5.7个月和5.5个月,12个月生存率分别为74.7%和68.2%(附件 1).

二线治疗

卡博替尼也是一种小分子 TKI。研究结果显示,卡博替尼组患者的 mOS(10.2 个月 vs 8.0 个月,HR=0.76,P=0.00 5),mPFS(5.2 个月和 1.9 个月,HR=0.44,P

参考文献

中国医师协会肝癌专业委员会。肝细胞癌分子靶向药物临床应用中国专家共识(2020年版)[J].中华医学杂志,2021,101(28):2185-2194.

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