HK-II活性是否能增强索拉非尼/索拉菲尼疗效

本研究旨在检测抑制己糖激酶 (HK)-II 的活性是否可以增强索拉非尼/索拉非尼在肝细胞癌 (HCC) 体内模型中的疗效，并评估 HK-II 表达对 HCC 患者预后的影响。意义。我们使用 3-溴丙酮酸 (3-BP)，一种 HK-II 抑制剂来靶向 HK-II。人类 HCC 细胞系在 BALB/c nu/nu 小鼠中作为皮下和原位肿瘤异种移植模型进行了测试。HK-II 的预后效果在癌症基因组图谱 (TCGA) 数据库中来自 HCC 患者的数据中进行了评估，并在接受索拉非尼治疗的患者中进行了验证。实时定量 PCR、蛋白质印迹分析和免疫组织化学染色表明，在索拉非尼存在下，HK-II 的表达上调。

我们发现TCGA数据库中HK-II表达升高的HCC患者的总生存率较差，我们也证实了TCGA数据库中接受索拉非尼的HCC患者的类似结果。这些结果表明，HK-II 是提高索拉非尼疗效的有希望的治疗靶点，并且 HK-II 表达可能是 HCC 的预后因素。

在这项研究中，我们发现上调的 HK-II 表达抑制了索拉非尼/索拉非尼诱导的细胞凋亡，而这一发现可以被 HK-II 抑制剂 3-BP 逆转。使用各种小鼠 HCC 模型，我们还提供了抑制 HK-II 表达的附加疗法对索拉非尼治疗有益的证据。此外，我们发现 HK-II 的上调表达预示着接受索拉非尼治疗的 HCC 患者的预后较差。这些发现对于考虑对 HCC 患者进行基于索拉非尼的治疗具有重要意义。

本研究的主要发现是 3-BP + 索拉非尼在体外和体内（HCC 动物模型）提供的增强的抗肿瘤作用。这种协同作用归因于以下两种机制：(i) 有氧糖酵解的抑制，在接触索拉非尼后增强，导致能量消耗和细胞凋亡；(ii) 索拉非尼引起的内应激 血浆网应激的促进也导致细胞凋亡增加。此外，HCC 组织中 HK-II 表达的上调预示着来自癌症基因组图谱 (TCGA) 数据库的患者存活率较差。我们还发现 HCC 患者肿瘤中 HK-II 的表达预示着对索拉非尼的耐药性。

尽管索拉非尼/索拉非尼是唯一获准用于 HCC 的全身化疗，但它对 OS 仅显示出适度的结果。由于遗传多样性，HCC 通常对索拉非尼表现出原发性耐药。由于代偿途径如 PI3K/Akt 和 JAK-STAT 途径、EMT 和肿瘤缺氧的激活，肝细胞癌也经常表现出与索拉非尼给药相关的继发性耐药性。我们之前报道过缺氧可以诱导 HCC 细胞中的 HK-II 表达。与主要依靠线粒体氧化磷酸化产生能量的正常细胞相反，大多数癌细胞依靠有氧糖酵解，这被称为“效应”。事实上，众所周知，许多HCC细胞系主要依靠有氧糖酵解以依赖HK-II的方式产生ATP。

增加的内质网应激是最近观察到的索拉非尼/索拉非尼的抗肿瘤机制之一。先前的研究表明，索拉非尼可以增加内质网应激，导致-3诱导的细胞死亡。己糖激酶-II 抑制剂也显示出与内质网应激相关的活性。我们之前已经证明 3-BP（一种 HK-II 抑制剂）会增加内质网应激，其他研究人员也证实了这一点。十多年前，约翰霍普金斯大学首先研究了 3-BP 作为抗癌药物。我们之前曾报道，3-BP 通过使 HK-II 从渗透性转换孔复合物 (PTPC) 中解离，从而在体外和体内有效抑制 HCC 的生长。PTPC 激活线粒体凋亡信号。不同于正常的肝组织，人类 HCC 细胞倾向于过度表达 HK-II，并且 HK-II 过度表达在缺氧环境中变得更加突出（例如，晚期侵袭性低血管 HCC 或施用索拉非尼后）。因此，3-BP 疗法可能被证明是一种非常有选择性的抗癌疗法，因为 HK-II 在 HCC 细胞中表达最多，而在正常肝组织中表达最少。3-BP 作为治疗剂的功效已被几项动物研究证明，包括我们之前的调查。

总之，HK-II是一个有用的治疗靶点，可以提高索拉非尼/索拉非尼治疗的疗效。HK-II 表达也可用作预测索拉非尼敏感性和临床结果的标志物。扫描下方微信二维码了解更多：