新型药物治疗晚期肝癌，可使患者死亡风险降低56％

对于很多肝癌患者来说，他们的生命是以“天”计算的，尤其是晚期肝癌。肝癌素有“癌症之王”的恶名，死亡率极高，存活率极低。更可怕的是，在很久以前，晚期肝癌几乎没有治愈的方法。

最近发表在《新英格兰医学杂志》上的一项研究表明，使用一种新药卡博替尼治疗晚期肝癌，可将死亡风险降低 56%，并将生存期延长至 10 个月 [1]。

换句话说，以前没有用药的患者现在有了更多的治疗选择。而在这个振奋人心的消息背后，我们看到的是人类与肝癌之间漫长而艰苦的战斗。

肝癌给全人类带来的一半痛苦仍在中国

在全球癌症排名中，肝癌发病率位居第六，死亡率位居第二[2]。我国是肝癌大国，世界上一半以上的肝癌患者是中国人。据国家癌症中心统计，2015年我国肝癌死亡人数估计为42.2万，新增患者高达46.6万。其中，只有 10% 存活了 5 年 [3]。

这一系列数字令人震惊，很可能与肝癌本身的特点有关。在肝癌的早期，它非常隐蔽，没有任何症状，几乎察觉不到。在临床诊断和治疗中，约70%的患者发现该病处于几乎不可逆的晚期。

另一大特点是肝癌患者常伴有肝功能障碍。乙型肝炎（HBV）、丙型肝炎（HCV）、酒精性肝和脂肪肝都是肝癌的潜在原因，可导致肝功能障碍。因此，肝癌患者通常同时患有两种或两种以上的肝脏疾病（如肝癌、肝功能障碍、肝脏基础疾病）。肝功能不全会增加治疗的毒性，而药物本身就有肝毒性。对于肝癌患者来说，抗癌治疗是双重打击。即使手术切除肿瘤，仍有 60% 至 80% 的患者在手术后会复发或转移。

与欧美日韩相比，中国大陆肝癌发病年龄较低（52岁，其他国家和地区普遍>60岁）[4]。在欧美国家，肝癌的常见病因是肥胖、酒精和丙型肝炎感染。在我国，大部分（85%以上）与乙型肝炎感染有关[5]，部分肝癌与食用黄曲霉毒素有关。对江苏、广东、贵州、福建等肝癌高发地区的调查显示，居民食用的食物不同程度地受到黄曲霉毒素的污染[6]。黄曲霉毒素是一种与烟草相当的致癌物[7]。

拿着玩具枪的哥斯拉，治疗方案乏善可陈

无论如何，肝癌是一个极其可怕的存在。在过去很长一段时间里，学术界几乎没有什么好的办法来处理它。甚至有人把治疗肝癌比作拿玩具枪打哥斯拉。

化疗是恶性肿瘤的常见治疗方法。但即使是化疗药物对肝癌的治疗也无效。并且由于肝功能障碍的影响，化疗的毒性会变高。我国官方指南推荐使用奥沙利铂化疗方案治疗肝癌，但效果并不理想，预期寿命延长不到2个月[5]。

至于靶向药物的研发，几十年来基本屡屡失败，除了索拉非尼。

2007 年，一种名为索拉非尼的靶向药物获得了美国食品药品监督管理局 (FDA) 的批准 [8]。这是一类口服酪氨酸激酶抑制剂，可以抑制肿瘤细胞的增殖，阻断肿瘤血管生成的存活，相当于阻断了肿瘤的“供粮”。在研究中，索拉非尼可将肝癌患者的死亡风险降低 31% [9]。

索拉非尼虽然扭转了晚期肝癌几乎无法治愈的局面，成为临床上的标准一线治疗药物，但将患者的生存期延长了不到3个月。根据提交给国家食品药品监督管理局药品审评中心（CDE）的数据，该药在东亚人群中的有效率不到5% [9-11]。雪上加霜的是，从2007年索拉非尼获批到2017年的10年间，没有一个新的靶向药物获批，各种药物试验接连失败，沙场落下。

无忌太来，靶向药终于突破

近两年，肝癌治疗出现转机。

今年早些时候，发表在《柳叶刀》杂志上的一项研究表明，对于晚期肝癌患者，一种新的靶向药物乐伐替尼与索拉非尼一样有效，对乙肝相关肝癌也有疗效。更好[12]。与索拉非尼类似，乐伐替尼也是一种多靶点药物，可通过调节肿瘤微环境抑制肿瘤血管生成，同时延缓肿瘤生长。

除了乐伐替尼，另一种名为瑞戈非尼的新药也取得了突破。瑞戈非尼也是一种多靶点药物，分子结构与索拉非尼相似。试验表明，如果肝癌患者服用索拉非尼后病情继续恶化，加用瑞戈非尼可使死亡风险降低 38%[13]，并且也已获美国 FDA 批准用于二线治疗。

与索拉非尼、乐伐替尼、瑞戈非尼类似，文章开头提到的卡博替尼也是一种可以作用于多个靶点的药物。不同的是，卡博替尼的靶点非常多，足足有9个，是人类历史上唯一可以靶向这么多靶点的药物。那么，这是否意味着卡博替尼特别厉害呢？

我们首先要知道，靶向治疗是针对与肿瘤相关的基因突变和通路，是针对肿瘤发生原因的治疗。例如，传统的化疗大多是静脉注射，作用于全身。它就像是一种“大规模杀伤性武器”。在杀死肿瘤的同时，它也会损害正常组织和细胞。另一方面，靶向治疗针对特定的致癌基因突变。它就像一个“激光制导的弹丸”，命中率高、威力大、意外伤害少。

可以覆盖许多目标的药物通常被研究人员称为“脏药”。此类药物在不同靶点上的协作可能比单一靶向药物更有效，但可能根本没有疗效。以前可以广泛靶向~3和~3的百时美施贵宝（BMS）药物由于无法证明疗效而失败。

另一方面，针对多个目标的药物，即使有效，也可能会引起更多的副作用。任何一种药物的批准，不仅需要优于目前的标准治疗，还需要考虑药物的安全性。副作用过多或过大将直接制约药物的临床应用。

说了这么多，回到“脏药”卡博替尼。虽然它可以针对九个靶点，但尚不清楚哪些靶点真正发挥抗癌作用。优点是由于靶点多，卡博替尼不易产生耐药性。前述《新英格拉医学杂志》的研究实际上验证了卡博替尼的有效性和耐受性[1]，也为该类药物的临床应用提供了一个很好的思路。靶向特异性高的靶向药物必然会产生耐药性，而“脏药”卡博替尼则不易产生耐药性。因此，“卡博替尼+特异性靶向药物”或许是解决肝癌耐药的好搭配。

另一个惊喜——免疫疗法

除靶向治疗外，近年来肝癌免疫治疗的临床试验也取得了成功。

从病因学来看，肿瘤的发生往往与免疫细胞有关。T淋巴细胞表面有一种受体叫做PD-1（-1），它会抑制淋巴细胞的免疫功能。如果把肿瘤比作“坏人”，那么淋巴细胞就是“警察”。一旦PD- 1被激活了，就限制了“警察”不要射杀“坏人”。不好的是肿瘤细胞本身可以激活PD-1。但反过来，只要我们的药物能抑制PD-1 ，那么人体的免疫系统就可以主动清理癌细胞。

目前学术界主要研发了两种PD-1抑制剂。在晚期肝癌患者的临床试验中，美国百时美施贵宝公司生产的PD-1抑制剂（商品名）取得了良好的疾病缓解率和长期生存率，并且在不同种族人群中均有疗效和不同的病毒感染状态。患者之间没有差异。因此，FDA 批准该药物作为晚期肝癌的二线治疗药物 [14]。研究人员想要尝试的下一件事是将其与索拉非尼进行比较 [15]。如果在疗效和安全性方面能够超越索拉非尼，晚期肝癌的整个治疗方案将发生巨大变化。

另一种 PD-1 抑制剂由默克公司以名称（商品名）生产。临床试验表明，如果晚期肝癌患者服用索拉非尼后病情继续恶化，94%的患者可缓解6个月以上[16]。目前，该药的评价试验仍在进行中，如果确实能延长晚期肝癌患者的生存期，将获批作为二线治疗药物。

除主动免疫疗法外，被动免疫疗法也用于晚期肝癌的治疗。被动免疫疗法不需要“调动”患者自身的免疫系统，而是医生直接将具有抗肿瘤活性的药物或免疫细胞注射到患者体内。这种“授人以鱼”的方法比“授人以渔”的主动免疫疗法的疗效持续时间更短。

CAR-T（T-Cell，即嵌合抗原受体T细胞疗法）属于被动免疫。在肝癌治疗研究中，靶向GPC3的CAT-T是研究热点。GPC3的全称是-3。70%以上的肝癌患者可检测到GPC3的高表达，但在正常组织中几乎检测不到GPC3。因此，GPC3已成为CAR-T治疗肝癌的重要靶点，相关研究正在进行中。此外，上海交通大学附属仁济医院在CAR-T治疗晚期肝癌的I期临床试验中取得了良好的效果，表明该疗法值得继续探索[17]。

总体而言，随着这些临床试验的成功，PD-1抑制剂、靶向药物（索拉非尼、卡博替尼等）为人类对抗肝癌提供了更好的武器。虽然现阶段我们无法战胜肝癌，但获胜的几率其实要好一些。至于这些药物中哪种效果最好，还需要更多的试验来回答。

参考：

[1]Abou-Alfa GK 等人。在 和 中。N Engl J Med。2018; 379：54-63.

[2] LA 等人，2012. CA：A 为 . 2015；65 (2): 87-108.

[3] 陈文强，等。在 , 2015. CA: A 为 . 2015；66 (2): 115-132.

[4] 朴 JW 等人。从 到 : 的。诠释。2015；35: 2155-2166.

[5] 中华人民共和国卫生计生委医改医院管理局。《原发性肝癌诊疗标准（2017年版）》。中国消化外科杂志；2017；16：635-647.

[6] 陈万清等。《2003年中国部分市县癌症发病年报》。中国肿瘤学；2007；16:494-507.

[7] 国际癌症研究机构。[2018年7月]；来自：.iarc.fr/wp-//2018/06/-7A.pdf。

[8] 食品药品监督管理局。在 ; [2011年10月]；来自 /////.pdf

[9] JM 等人。在 。N Emgl J Med。2008；359：378-390.

[10] A 等人。和在亚洲 - 与：a III , -, - 。. 2008；10：25-34.

[11] J 等人。of on in for: 一个 Meta- of III。Ĵ临床。2017；35：622-628.

[12] 工藤 M 等人。in-line of with : a 3 non- . 临床杂志。2017；391：1163-1173.

[13] J 等人。for with who on (): a , -, -, 3. J Clin。2017；389：56-66.

[14] El- AB 等人。在 with (040): 一个开放的、非的、1/2 剂量和 . . 2017; 389: 2492-2502.

[15] 美国国立卫生研究院。到/News/的一个-

[16] ASCO 邮报。2018 GI：-224：在与与；[2018年7月]；来自/新闻/

[17] 美国国立卫生研究院。用于 HCC 的抗 GPC3 CART；[2018年7月]；来自 /ct2/show/