EGFR突变非小细胞肺癌患者一线治疗的长生存奇迹！

表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 是 EGFR 突变阳性非小细胞肺癌 () 患者一线治疗的标准治疗。目前有三代 EGFR-TKI 可用。与第一代EGFR TKI相比，第二代和第三代EGFR TKI具有显着的临床获益。关于如何在临床实践中部署部队，目前还没有明确的结论。至于是第一代、第二代还是第三代，众说纷纭。最近，肺公布了一项真实世界、非干预性、全球性、多中心研究的结果，证明了阿法替尼继奥希替尼之后的长期生存奇迹。

研究背景

III 期研究显示，一线奥希替尼的中位无进展生存期 (PFS) 为 17.7 个月，此外，基于显着的总生存期 (OS) 优势，奥希替尼被证明优于吉非替尼/厄洛替尼，奥希替尼也被推荐用于晚期EGFR+患者的一线治疗。然而，除了获得性耐药外，OS 还受到后续治疗方案的影响，在亚洲，尤其是日本，与吉非替尼/厄洛替尼相比，奥希替尼并未改善患者的总体 OS。突变的出现是包括阿法替尼在内的第一代和第二代 EGFR TKI 的主要分子耐药机制。尽管检测率因研究而异（主要是由于检测方法的差异），但获得性耐药似乎存在于高达 50-75% 的肿瘤中，患者中的可能性最高。因此，原则上，大多数接受一线阿法替尼治疗的患者可以接受二线奥希替尼，在这种情况下表现出很强的活性。

研究设计

是一项在九个国家（英国、台湾、韩国、日本、法国、德国、奥地利、西班牙、意大利）进行的非干预性全球多中心研究 ( )。对 2019 年 11 月至 2020 年 7 月在真实世界实践环境中接受治疗的合格患者的电子健康记录的回顾性审查：年龄≥18 岁和 EGFR 突变阳性（或）、TKI 初治、晚期非小细胞肺癌一线阿法替尼治疗，检测后二线奥希替尼。有活动性脑转移的患者被排除在外。在 ≥9 个国家的 44 个地点共招募了 207 名患者，其中 191 人符合分析条件，突变频率分别为 70.7% 和 29.3%。在阿法替尼治疗开始时，中位年龄为 62 岁（范围，34-88），13.

此外，在开始使用阿法替尼之前，两名患者有 ALK 重排，一名有 MET 扩增，六名有其他突变（未指定）。在奥希替尼治疗之前，3 名患者出现 ALK 重排，1 名患者出现 MET 扩增，1 名患者出现 ROS1 突变，3 名患者出现其他突变（未指定）。在这项研究中，大多数患者 (81.7%) 接受了 40 mg 阿法替尼作为起始剂量。阿法替尼和奥希替尼治疗的中位持续时间为 15.3 个月（95% CI：13.6-16.7）和9.3 个月（95% CI：8.1-11.1）。

研究成果

中位观察时间为 30.0 个月，在数据截止时仍有 30 名患者使用奥希替尼。在停用奥希替尼的患者中，71 名 (44.1%) 接受了至少一种进一步的治疗。几乎所有后续治疗都是化学疗法或基于化学疗法的组合。总体中位治疗失败时间（TTF）为 27.7 个月（95% CI：24.0-30.2），每个亚组 TTF 基本上是相同的。

中位 OS 为 36.5 个月（95% CI：32.9-41.8）。各亚组的 OS 也大体一致。亚洲患者的 OS 最长（ 42.3 个月），尤其是亚洲突变患者（43.8 个月）。

阿法替尼的 ORR 为 73.6%；中位缓解持续时间 (DoR) 为 9 个月 (IQR: 3-17）。疾病控制率 (DCR) 为 100%。在 178 名可评估患者中，3 名 (1.7%)完全缓解 (CR), 128 (71.9%) 部分缓解 (PR), 47 (2< @6.4%) 疾病稳定 (SD)。奥希替尼的 ORR 为 45.2%；中位 DoR 为 6 个月（IQR：2-10）。DCR 为 86.7%。在 166 名可评估患者中，2 (1.2%) CR , 73 (44.0%) PR, 69 (41.6%) SD, 22 (13.3%) 疾病进展 (PD)。

研究讨论

这项研究证明了序贯阿法替尼和奥希替尼在 EGFR 突变阳性和获得性患者中的良好活性。在评估的 191 名患者中，所有患者均在“真实世界”临床实践环境中接受治疗，中位 TTF 超过两年，中位 OS 超过三年。鉴于现实世界的环境，本研究和前瞻性试验中观察到的与一线阿法替尼相当的 ORR 令人鼓舞。此外，各亚组的反应率大致一致，包括预后不良的患者，如 ECOG PS ≥ 2 和脑转移患者。总体而言，研究结果表明，在常规临床实践中可以考虑采用序贯 EGFR TKI 方法，因为奥希替尼在二线治疗中表现出很强的活性并且耐受性良好。在一项 III 期研究中，4个月; 人力资源，0.30；95% CI：0.23–0.41） 和响应率（71% vs 31%），但 OS 无显着差异（中位数 26.8 个月 vs 22.5 个月；HR，0.87；95% CI：0.67–1.12），这可能是由于实验设计的交叉治疗。最近的一项全球非干预研究 ()。与目前的研究一样，在真实世界的临床环境中进行，评估了 203 名 EGFR 突变的 EGFR TKI 初治患者接受阿法替尼后接受奥希替尼治疗的阳性患者的结果产生了。4个月; 人力资源，0.30；95% CI：0.23–0.41） 和响应率（71% vs 31%），但 OS 无显着差异（中位数 26.8 个月 vs 22.5 个月；HR，0.87；95% CI：0.67–1.12），这可能是由于实验设计的交叉治疗。最近的一项全球非干预研究 ()。与目前的研究一样，在真实世界的临床环境中进行，评估了 203 名 EGFR 突变的 EGFR TKI 初治患者接受阿法替尼后接受奥希替尼治疗的阳性患者的结果产生了。@0.67–1.12），这可能是由于交叉处理的实验设计。最近的一项全球不干预研究（）。与目前的研究一样，在真实世界的临床环境中进行，评估了 203 名 EGFR 突变的 EGFR TKI 初治患者。产生了接受阿法替尼和奥希替尼治疗的阳性患者的结果。@0.67–1.12），这可能是由于交叉处理的实验设计。最近的一项全球不干预研究（）。与目前的研究一样，在真实世界的临床环境中进行，评估了 203 名 EGFR 突变的 EGFR TKI 初治患者。产生了接受阿法替尼和奥希替尼治疗的阳性患者的结果。

在这些患者中，中位 TTF 为 27.7 个月，中位 OS 为 37.6 个月，亚洲患者的结果尤其令人鼓舞（中位 TTF 为 37.1 个月；中位 OS 为 44.8 个月）。其他研究也证明了序贯 EGFR TKI 治疗的潜在益处。其中一项研究表明，阿法替尼和奥希替尼序贯治疗比厄洛替尼/吉非替尼和奥希替尼序贯治疗更有效。然而，这些真实世界的研究不能替代前瞻性试验，需要直接比较方案的头对头研究，以 OS 作为关键终点。几项此类研究正在进行中；例如，II 期试验 Heat-on-Beat 正在比较阿法替尼和奥希替尼作为日本 EGFR 突变阳性患者的一线治疗药物。此外，德国正在进行的一项随机开放标签 IV 期研究正在比较一线阿法替尼继奥希替尼与一线奥希替尼治疗 EGFR 突变患者的疗效。一项类似的研究正在比较 post-use/ 与 post-use/()。鉴于目前缺乏比较第二代和第三代 EGFR TKI 的前瞻性数据，EGFR 突变阳性的一线治疗方案仍存在争议，尤其是在亚洲患者中，保留奥希替尼作为二线治疗似乎是一种有效的策略战略。在德国进行的一项随机开放标签 IV 期研究正在比较一线阿法替尼继以奥希替尼与一线奥希替尼治疗 EGFR 突变患者的疗效。一项类似的研究正在比较 post-use/ 与 post-use/()。鉴于目前缺乏比较第二代和第三代 EGFR TKI 的前瞻性数据，EGFR 突变阳性的一线治疗方案仍存在争议，尤其是在亚洲患者中，保留奥希替尼作为二线治疗似乎是一种有效的策略战略。在德国进行的一项随机开放标签 IV 期研究正在比较一线阿法替尼继以奥希替尼与一线奥希替尼治疗 EGFR 突变患者的疗效。一项类似的研究正在比较 post-use/ 与 post-use/()。鉴于目前缺乏比较第二代和第三代 EGFR TKI 的前瞻性数据，EGFR 突变阳性的一线治疗方案仍存在争议，尤其是在亚洲患者中，保留奥希替尼作为二线治疗似乎是一种有效的策略战略。

值得注意的是，在亚洲亚组分析中，没有证据表明奥希替尼的总生存期优于吉非替尼/厄洛替尼（中位 OS 为 37.1 个月 vs 35.8 个月；HR，1.@ >0；95% CI：0.75–1.32）。此外，在日本亚组分析中，奥希替尼组的 OS 实际上低于对照组（中位 OS 39.3 个月 vs. 未达到；HR，1.39；95% CI：0.83–2.34）。总之，该研究的结果提供了进一步的真实世界证据，表明连续阿法替尼和奥希替尼对 EGFR 突变阳性和获得性患者有益。令人鼓舞的活动。在阿法替尼后保留奥希替尼作为二线治疗可能是一种选择，尤其是在亚洲EGFR 突变的患者和/或患者。