奥希替尼入选第一人类试验(FIH)的主要毒性机制

机制

奥希替尼与几个EGFR突变体（和19个外显子缺失）不可逆地结合，其浓度比野生型EGFR低约9倍。在培养细胞和动物肿瘤植入模型中，奥希替尼对含有EGFR突变（/、、/19外显子缺失和19外显子缺失）的细胞系具有抗肿瘤活性，并对野生型EGFR扩增有一定的抑制作用。大鼠和狗的主要毒性靶器官是胃肠道、皮肤和眼睛。

临床药理学

健康志愿者服用单剂量奥希替尼后，晚期患者单剂量和多剂量奥希替尼后，奥希替尼的药代动力学特征得到证实。奥希替尼的血药浓度-时间曲线（AUC）和高血药浓度下面积（Cmax）在20~剂量范围内（0.25~3倍推荐剂量）按比例增加。在癌症患者中，奥希替尼 Cmax (Tmax) 的中位时间为 6 小时（范围 3-24 小时）。奥希替尼每天给药一次，15天后达到稳态暴露，累积量约为3次。平均终末半衰期约为 48 小时。

奥希替尼在体外的主要代谢途径是氧化（主要）和脱烷基化。口服奥希替尼后血浆中已鉴定出两种药理活性代谢物（和），每种代谢物均为稳态奥希替尼暴露量的 10%。

根据群体药代动力学分析，临床药代动力学无显着差异。根据年龄、性别、种族、体重、吸烟状况、轻度（肌酐清除率 60-89 毫升/分钟）或中度（肌酐清除率 30-59 毫升/分钟）肾功能损害或轻度肝损害观察奥西替尼。

临床试验

FDA 主要依靠来自两个单组、多中心临床试验的数据来确定奥希替尼的安全性和有效性：第一次人体试验（FIH）扩展队列（ ）和选择固定剂量的患者亚组， 性评估试验中的所有患者。所有患者均呈转移性突变阳性，并在中心实验室通过EGFR突变检测v2检测。这些患者在之前的全身治疗（包括）中有所进展。

奥希替尼的起始剂量为每天一次 80 毫克。根据.1，两项试验的主要疗效指标均被确认为ORR，并通过盲法独立中央审查（BICR）进行评估。响应时间 (DOR) 是一个额外的结果测量。安全评估包括定期体检、实验室评估和心电图。

剂量选择的依据取决于FIH先兆期试验获得的数据，包括三个不同的部分：先兆I期、剂量递增部分（n=31)和剂量扩大部分（n=25） 2)) @>，然后是单次剂量，活动估计部分（延长先兆期）。先兆期的剂量递增和剂量扩大部分，患者接受了每天20-240 mg剂量的奥希替尼，并观察所有剂量抗肿瘤活性的初步证据（客观肿瘤反应），根据阶段剂量递增和剂量扩大的数据，基于疗效和安全性剂量反应模型，选择80 mg作为推荐的II期剂量。

除了分析患者每天 80 毫克奥希替尼在光环扩展中的疗效之外，FDA 还审查了 63 例先兆周期数据的子集，以便更好地描述圣甲虫，考虑到光环扩展和短期随访时间试验。I期先兆亚组63例患者均存在转移性疾病，之前均接受过治疗，EGFR突变检测v2检测为突变阳性，接受奥希替尼80mg/d治疗。该亚组的平均暴露时间为8.1 个月。在该亚组分析中，ORR 和 DOR 的评估基于 .1(13).

上市前申请 (PMA) 补充已提交给 FDA 的器械和放射健康中心，以支持扩大 EGFR 突变检测 v2 的预期用途和适应症，该检测用于检测非小细胞肺患者的突变癌症。 已用于治疗非小细胞肺癌患者。该设备是一种实时 PCR 测试，最初被批准作为辅助诊断测试，用于检测转移患者的外显子缺失和外显子 21 () 替换突变。

影响

基线疾病特征及患者光环扩张特征如下：平均年龄62岁（范围，37-89)，女性（66%），白人（38%），亚洲人（58%），非吸烟者 (67%) )、世界卫生组织 (WHO) 体能状态 0 (34%) 或 1 (66%)、腺癌组织学 (97%)、1 次既往治疗 (30%) 和 2 次或更多既往治疗 (70 %）。胸外转移部位包括肝（32%）、骨（51%​​）和脑（37%）。除了体细胞EGFR突变外，还有19个外显子缺失（71%）、（25%）。%)、(2%) 和 (2%)。

基线疾病和患者特征如下：平均年龄 64 岁（范围，35-88)，女性（70%），白人（34%），亚洲人（63%），非吸烟者（76%） )，谁表现状态为 0 (40%) 或 1 (60%)，腺癌组织学 (95%)，第 1 行之前的治疗 (32%)，以及之前的 2 个或更多治疗 (68%)。转移部位包括肝脏 (26 %)、骨 (43%) 和脑 (41%) 除了体细胞 EGFR 突变外，还有 19 个外显子缺失（65%）、（32%）、（2%）和（1%）。

FDA 的主要疗效分析基于 411 名患者和每天至少接受一剂 80 毫克奥希替尼的患者。FDA基于BICR的ORR和DOR分析见表1。在探索性分析中，奥希替尼的疗效存在于所有临床相关亚组中，亚洲患者的ORR似乎更高[64%；95% 置信区间 (CI)；根据 BICR 评估，n=247] 高于非亚洲患者（51%；95% 置信区间，43-59；n=164；参考）。我在哪里可以买到奥希替尼？你一般在哪里买？详情请扫描二维码咨询：