转自：非小细胞肺癌的靶向药治疗发展前景分析

转自首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤科，医学部基因医学科，许立艳

1997年，FDA批准了世界上第一个靶向药物利妥昔单抗用于治疗淋巴瘤。从此，靶向药物的研发进入了黄金二十年，并仍在蓬勃发展。相信很多患者都有一种感觉，癌症靶向药物治疗的发展可以说日新月异。如果一个月不关注毒品新闻，就会觉得自己没有跟上时代。

2011年非小细胞肺癌患者推荐检测目标为EGFR和ALK；到2013年增加到7个，包括HER2、BRAF等；到2017年，扩大到12家；仅在 2020 年上半年，FDA 就批准了 32 种治疗肿瘤的新药或新疗法。很多只能使用标准化疗，或者一直“无药可用”的患者，从这些个性化的治疗方案中，找到了属于自己的“特效药”。

为帮助大家更好地熟悉抗癌药物和治疗癌症，全球肿瘤学家网络编辑整理了重要靶点和非小细胞肺癌的获批研究药物，供患者参考。

不同国家非小细胞肺癌患者的突变类型检出率存在较大差异。我国非小细胞肺癌患者的统计数据显示，我国患者中最常见的突变类型是EGFR突变，约占28.0%，常见的突变类型有12种以上。

01 酪氨酸激酶受体EGFR

关键词：亚洲，无吸烟史，女性，腺癌，排他性，获批最多的药物

批准的药物：

（第一代）厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼

（二代）阿法替尼、达克替尼

（第三代）奥西替尼

EGFR是非小细胞肺癌最常见的驱动基因之一。我国的突变率接近30%，在腺癌中高达60%左右。这在没有吸烟史的女性患者中尤为常见。最常见的EGFR突变类型是外显子21点突变和外显子19缺失，约占所有EGFR突变的90%。此外，EGFR突变是排他性的，不会与其他驱动基因共存。

目前获批的EGFR靶向药物分为三代。第一代EGFR-TKI与靶点联合为可逆联合，疗效不持久，但不良反应相对较少；第二代EGFR-TKI与靶点联合是不可逆联合，药效更持久，疗效更好。好，但副作用比较严重；第一代和第二代EGFR-TKI使用一段时间后，患者往往会出现获得性耐药，而第三代EGFR-TKI针对的是这些最重要的耐药突变类型（如基因突变等）。 ) )，形成“1 3”传统药物治疗方案。

02

间变性淋巴瘤激酶 ALK

关键词：无吸烟史，年轻，腺癌，排他性，超有效率

批准的药物：

（第一代）克唑替尼

（第二代）艾乐替尼、色瑞替尼、布格替尼

ALK在非小细胞肺癌患者中的检出率约为3%～7%，更容易出现在少量或无吸烟史的患者和年轻患者中。病理类型通常是腺癌，更具体地说是腺泡癌和印戒细胞癌。约33%的非EGFR和KRAS突变的非小细胞肺癌患者会出现ALK融合突变；而ALK融合突变本身就非常具有排他性，即在发生突变时，其他驱动基因往往不会发生突变。

目前已获FDA批准的ALK靶向药物有5种，有效率非常好。可以说，他们是目标中的“钻石”。

03

人表皮生长因子受体

关键词：无吸烟史，女性，腺癌

批准的药物：T-DM1、阿法替尼、曲妥珠单抗、吡罗替尼、波西替尼、DS-8201

非小细胞肺癌患者HER2的检出率约为2%～4%。在没有吸烟史的女性患者中很常见。最常见的疾病类型是腺癌。最常见的 HER2 突变类型是外显子 20 插入突变。这种类型的突变不与 HER2 扩增共存。

HER2靶向药物数量众多，在非小细胞肺癌的治疗中也有很好的潜力。

04

酪氨酸蛋白激酶编码基因 ROS1

关键词：亚洲，无吸烟史，女性，腺癌，排他性

批准的药物：克唑替尼、恩曲替尼

非小细胞肺癌患者ROS1的检出率约为1%~2%，在亚洲患者人群中较高，常见于无吸烟史患者和女性患者。ROS1突变具有很强的排他性，很少与包括EGFR、ALK等突变同时发生。但由于ROS1和ALK突变结构相似，许多能作用于ALK的靶向药物也能对ROS1患者有效突变。

目前针对ROS1靶点在研的药物较多，总体疗效较好，患者的生存希望较为乐观。

05

丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶编码基因 BRAF

关键词：罕见，无吸烟史，女性，腺癌

批准的药物：达拉非尼、维罗非尼

BRAF突变在非小细胞肺癌中的检出率相对较低，仅为1%～3%左右。主要致病类型为腺癌，多见于无吸烟史的女性患者。导致人类癌症的BRAF突变有30多种，其中BRAF突变的检出率约占50%。

对于BRAF突变型晚期非小细胞肺癌患者，BRAF抑制剂与MET抑制剂联合使用效果显着，但易产生耐药性。因此，临床上仍迫切需要更多的治疗选择。

06

酪氨酸激酶受体MET

: 吸烟史, 高龄, 肺肉瘤样癌, 排他性, 较高有效率

获批药物：曲美替尼、卡马替尼、克唑替尼

MET突变约占非小细胞肺癌的3%～6%，也是一种比较少见的突变类型。这种类型的突变在年龄较大和吸烟的患者中更为常见。具有一定的排他性，不与EGFR、KRAS、ALK等其他突变类型共存。最常见的MET突变为MET外显子14跳跃突变和MET拷贝数扩增，常见于肺肉瘤样癌，较少见。在鳞状细胞癌中，在我国非小细胞肺癌中的比例较小。

临床研究表明，未接受MET-TKI治疗的MET突变患者预后较差，MET-TKI对延长患者生存期有显着效果。

07

RET原癌基因RET

关键词：罕见、无吸烟史、年轻、腺癌、特异性、小的原发灶

批准的药物： (LOXO-292）

RET是“转染过程中重排”的缩写。RET突变在非小细胞肺癌中约占1%～2%，属于比较少见的突变，RET突变具有很强的排他性，可以独立驱动非小细胞肺癌的发生，很少与其他驱动基因共存，如如 EGFR、KRAS、ALK 和 HER2、BRAF。RET融合突变在没有吸烟史的年轻患者中更为常见。主要的致病类型是腺癌，其特点是小的原发病灶（通常<3 cm）。

第一个获批用于 RET 突变非小细胞肺癌患者的靶向药物是赛帕替尼，即著名的传奇抗癌药物 LOXO-292。

08

鼠肉瘤病毒癌基因 KRAS

: 常见, 吸烟史, 复发转移高风险, 预后不良, 白种人, 腺癌

KRAS突变在非小细胞肺癌中的检出率约为20%，约30%～50%表现为肺腺癌。KRAS 突变患者复发和转移的风险更高，肿瘤侵袭性更强，预后更差。正常情况下，KRAS突变发生在恶性肿瘤的早期，KRAS突变在原发灶和转移灶的表达状态高度一致。一般认为KRAS基因的表达状态不会因治疗而改变。

目前临床上还没有可以直接治疗KRAS突变患者的靶向药物，主要研究方向集中在KRAS的下游通路，如MEK。

09

NTRK基因编码神经营养因子受体

关键词：罕见、独家、泛癌靶点

批准的药物：拉罗替尼、恩曲替尼

NTRK在非小细胞肺癌中的检出率相对较低，在白种人患者中的检出率仅为0.2%左右。没有中国人口的流行病学统计数据。

NTRK突变是一个非常重要的广谱抗癌药物靶点。明星药物拉罗替尼和恩曲替尼是针对这一目标的 TKI 药物。NTRK-TKI分为第一代和第二代。第二代主要针对第一代TKI抗性后产生的突变体。一代药物包括拉罗替尼和恩曲替尼，二代药物包括在研的LOXO-195和TPX-0005。

10

成纤维细胞生长因子受体

关键词：罕见，吸烟史，鳞状细胞癌

在非小细胞肺癌中检出率较低，但为非小细胞肺癌中肺鳞癌中最常见的突变类型之一，检出率约为25%～30%；也有研究认为，突变与患者的病理类型无关。有吸烟史的患者检测到这种突变的可能性更高。目前，对此类突变的研究还处于初步阶段，尚未有药物获批。

11

盘状结构域受体DDR2

盘状结构域受体分为两种：DDR1 和 DDR2。有研究认为，当发生突变时，DDR1的表达水平升高而DDR2的表达水平降低，这将导致患者的无进展生存期和总生存期。预后水平降低。换句话说，DDR1是风险因素，DDR2是保护因素。

独立危险因素分析证实，DDR1的表达水平是除肿瘤分化、分期、组织学特征和患者年龄外的另一个独立的预后因素。非小细胞肺癌患者DDR2突变检出率低于1%。

12

磷脂酰肌醇3激酶编码基因

PI3K/AKt/mTOR 通路是细胞中最重要的信号转导通路之一。它参与许多重要的功能，包括细胞生长、增殖和分化。在 50% 到 70% 的非小细胞肺癌中可以看到其异常激活。病人。其中，PI3K位于通路上游，由其编码基因编码合成；mTOR 位于该通路的下游。可以确定PI3K/AKt/mTOR通路是更经典的响应胰岛素信号的通路，对细胞的能量供应有重要影响。癌细胞在大量增殖的过程中对能量的需求很大。抑制这条通路的激活，或许就能切断癌细胞的能量供应渠道，切断它们的“粮草”。

作为药物靶点，抑制剂治疗非小细胞肺癌的研究相对较少。

如此多样的靶向药物如何选择？

十二个目标对应于数十种已批准或正在开发的药物。每个靶点和每种药物的疗效也存在一定差异。我们说ALK是一个“钻石”靶点，而ALK-TKI整体效果最好，所以有患者看了之后说，那我就选择ALK-TKI治病！

——然后医生往她头上泼冷水：这个ALK-TKI虽然好，但你不能用。

很多患者无法理解。既然有疗效更好的靶向药物，为什么不让他们使用呢？有的患者甚至更加委屈。既然靶向药物那么多，为什么还是“无药可救”，不得不用副作用更大、效果更差的化疗呢？

//是病人选药还是药选病人？

事实上，选择使用哪种靶向药物并不像拿菜单来选菜。你可以选择哪个好。要使用靶向药物，必须满足一个先决条件——有一个特定的突变。

这些“突变”往往是患者患癌的原因，也就是所谓的“驱动基因”，它在患者体内的诞生甚至早于癌症的发生。我们说ALK是一个“钻石”目标，但我们并不是真的吹嘘它是每个人都应该拥有的好东西。

那么回到我们的标题，“如何选择靶向药物”，患者真正能做的，就是从如此广泛的靶点和药物中，准确地找出真正适合自己的一种。

而这种“寻找”和“选择”自然涉及到一个更复杂的问题——如何准确界定癌症患者的类型？

//从基因检测开始，寻找属于自己的“幸运”

在基因检测出现之前，我们认为病理检查结果是最准确的癌症分类方法；但在基因检测技术出现后，我们发现即使是同一种病理类型的癌症，也有如此巨大的差异。但在病理检查出现之前，我们过去只通过原发部位来区分癌症的类型；直到病理检查的出现，我们才区分了各种癌症，如鳞癌、腺癌等。这是癌症研究发展和进步的重要体现。

如今，基因检测已经成为每一个癌症患者都应该做和必须做的检测，与病理检测同等重要。根据基因检测的结果，患者可以匹配到多种适合自己的靶向药物，生存期和生活质量较之前有了明显的提高。

医疗技术的发展是一个“从事物中获取知识”的过程。研究人员不断深入探索，分析原理，进而探索更精准的治疗方案。相信在不远的将来，会有比基因检测更先进的检测方法，可以更准确的区分癌症，指导更个体化的治疗。

在治愈癌症的道路上，我们从未停止前进。