奥昔替尼的耐药性具有高度异质性(奥昔替尼的耐药性研究)

最近，一项关于奥昔替尼耐药机制的多中心真实世界研究引起了大家的关注。本研究回顾性分析了100例奥昔替尼耐药肺癌患者的突变谱，发现了奥昔替尼耐药的潜在机制，为奥昔替尼的个体化治疗增加了新的证据。赫替尼是EGFR第三代小分子抑制剂，在EGFR T790M突变或EGFR敏感突变的非小细胞肺癌(NSCLC)的二线或一线治疗中取得了非常好的效果。

然而，奥昔替尼患者的治疗反应和疗效持续时间存在很大的异质性。这项多中心研究从基因水平探索了异质性的可能原因。NGS用Ginga 59基因或1021Panel对纳入研究的所有患者进行了测序，82名不能提供组织的患者使用了cfDNA(血浆游离DNA)进行基因检测。几乎所有患者在接受奥昔替尼治疗前都使用过1/2代EGFR靶向药物。

回顾性数据分析显示，大多数患者存在基因共突变，中位共突变数为4 (0-16)。最常见的基因突变为EGFR(85例)、TP53(66例)、RB1(12例)、CTNNB1(8例)和PIK3CA(6例)。在这项研究中，我们探索了对奥昔替尼耐药的非小细胞肺癌患者的基因组突变谱，发现对奥昔替尼的耐药是高度异质性的，不仅在不同个体之间，而且在同一患者中也是如此。肿瘤的精确治疗需要精确全面的检测。

奥昔替尼的耐药性研究

关于奥昔替尼耐药性的研究，我们之前的研究表明靶向mek是克服奥昔替尼获得性耐药性的有效策略。科学依据是，抑制mek可导致调节bim和mcl-1的bim和mcl-1抗性细胞减少，以及oxitinib诱导的凋亡，从而恢复这些细胞对tinib的敏感性，并经历bim依赖性凋亡。在此过程中，bim和mcl-1的erk磷酸化是调控其降解的关键机制。Erk是mek下游的一种蛋白激酶。

因此，有理由推测靶向erk在克服奥昔替尼获得的耐药性方面应该具有与靶向mek相似的结果。结果表明，两种小分子erk抑制剂与奥昔替尼联合应用可有效抑制不同类型奥昔替尼耐药细胞系的存活，提高细胞凋亡的诱导率。此外，这种联合策略可以有效抑制奥昔替尼耐药肿瘤(如pc9/ar)的生长，并证明其在体内克服奥昔替尼耐药的活性。因此，靶向erk在克服奥昔替尼获得性耐药方面与mek抑制同样有效，这强化了我们的观点，即靶向mek/erk信号是克服奥昔替尼获得性耐药的非常有效的治疗策略。

erk的小分子抑制剂有一些，包括目前研究中使用的，临床1期和2期试验中已经测试或正在测试的，其中gdc0994和vrt752271已经证明了它们的初步抗肿瘤活性。我们的发现确保了在未来的临床试验中，这些osierk抑制剂联合osimerb或其他第三代egfr-tkis可以克服这些egfr-tkis的获得性抑制，erk与我们之前报告中的mek抑制一样，在增加mcl-1水平的同时增加bim水平，并降低联合tinib耐药细胞系。提高bim水平，增强mc-1的降低是通过erk抑制和oxitinib联合诱导oxitinib耐药细胞凋亡的关键，因为bim-ko或mcl-1的过表达可明显削弱或消除两者联合诱导细胞凋亡的能力。

因此，由oxitinib和erk抑制剂联合诱导的mcl-1的降解将释放bim，从而促进依赖bim的细胞凋亡。根据仔细选择的患者的临床反应报告，治疗奥昔替尼耐药肺癌患者的一种可能策略是将他们再次暴露于第一代egfr-tki。在本研究中，我们观察到我们实验室建立的所有oxitinib耐药细胞系不仅对其他第三代egfr-tkis(如egf518)具有耐药性，而且对第一代(埃罗替尼)和第二代(阿法替尼和佩利替尼)egfr-tkis具有不同程度的耐药性，尽管这些耐药细胞系可能具有不同的潜在耐药机制。

这一发现清楚地表明，对奥昔替尼耐药的细胞对其他EGFR-tki有交叉耐药，这就是对奥昔替尼耐药的研究。因此，在缺乏明确的生物学合理机制的情况下，用第一代或第二代egfr-tkis治疗奥昔替尼耐药患者可能不是有效的策略。有趣的是，mek抑制剂的存在使得埃罗替尼和阿法替尼在降低oxitinib耐药细胞系的存活率和诱导凋亡方面非常有效。一直以来，这些联合用药在抑制体内对奥昔替尼耐药的肿瘤(如pc-9/ar)的生长方面非常有效。当erk抑制剂与第一代或第二代egfr-tki联合使用时，获得了相同的结果。这些发现再次支持靶向mek/erk信号在克服获得性抗oxitinib中的关键作用。我们注意到该组合在pc-9/gr/ar细胞中特别活跃，没有t790m突变，而在PC-9/gr/ar细胞中有t790m突变。提示mek或erk抑制剂与第一代或第二代egfr-tki联合治疗对临床一线奥昔替尼治疗后复发的患者有较高疗效。在哪里可以买到奥昔替尼？一盒奥替尼多少钱？