塞来替尼的全身和颅内活性(塞来替尼的设计和作用机制)

ALK重排非小细胞肺癌(NSCLC)对ALK酪氨酸激酶抑制剂(ALKi)如克唑替尼敏感，但耐药性通常随着大脑的发育而发展。舍替尼比佐替尼在体外对ALKI更有效，而在体内通过血脑屏障抵抗克唑替尼疾病和临床反应的方案。在这里，我们评估了ALK预处理和ALKi初始治疗的ALK重排非小细胞肺癌患者的塞来替尼的全身和颅内活性。

第一期开放标签ASCEND-1试验的主要目的(确定塞来替尼的最大耐受剂量)已有报道。在本文报告的分析中，所有接受塞来替尼治疗的ALK重排非小细胞肺癌患者(n=246)均接受了塞来替尼的抗肿瘤疗效评估，推荐剂量为750mg/天。此外，由于本研究允许在基线时具有未治疗或局部接受的神经稳定脑转移的患者，独立的神经放射学家回顾性地确认了94例基线脑转移患者的颅内疗效和至少一次基线后的MRI/CT肿瘤评估。该研究不再招募患者；然而，治疗和随访仍在进行中。

中位随访时间为11.1个月。患者主要接受严格的预处理(前三个方案中至少105/246 [42.7%])。ALKi-naive(83例)和56.4%(92/163；95%)是72.3%。ALKi初始治疗组和ALKi预处理组患者的中位无进展生存期分别为18.4个月和6.9个月。在研究开始时，124名患者报告了研究人员评估的脑转移。其中94例(19例ALKi-native和75例ALKi预处理)纳入回顾性分析。首次行ALKi患者颅内疾病控制率分别为78.9%和65.3%。接受ALKi治疗的患者的95% ci为53.5-76.0)。在纳入回顾性分析的94名患者中，11名患者有可测量的脑部病变，且未提前接受脑部放疗：其中6名患者出现部分颅内反应。

对所有246例ALK重组非小细胞肺癌患者的安全性进行了评估。117名患者(47.6%)出现严重不良事件。最常见的3/4级实验室异常是丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶升高，分别发生在73例(29.7%)和25例(10.2%)患者中。最常见的3/4级非实验室不良事件是腹泻和恶心，两者均发生在15名患者(6.1%)。研究人员认为，本研究治疗中的两例死亡与研究药物有关，其中一例是由于间质性肺病，另一例是由于感染和缺血性肝炎引起的多器官功能衰竭。

这项研究表明，每天接受750毫克/升塞来替尼并进行大量alk重排的非小细胞肺癌患者(ALKi-native和ALKi预处理)具有持久的临床意义。基线时脑转移患者(非小细胞肺癌患者疾病进展的常见部位)的塞替尼治疗也取得了全身和颅内疗效。关于塞来替尼的更多问题，比如塞来替尼胶囊多少钱，我们可以通过微信扫描下面的二维码：

塞来替尼的设计和作用机制

舍替尼(LDK378Zykadia，诺华制药公司)是一种有效且选择性的ALK口服药物，ATP与TKI竞争。塞替尼被证明是一种有效的特异性ALK抑制剂，但存在一些缺陷，如在代谢氧化过程中能够形成大量的反应性加合物，这可能导致毒理学潜力。这主要与通过氮原子连接到中心苯胺部分的增溶基团的存在有关。

因此，通过反转苯胺部分对位的哌啶，用异丙氧基部分取代甲氧基部分，并在异丙氧基部分对位包含甲基，对分子进行修饰，设计新的衍生物。通过这些修饰，合成了一种有效的选择性ALK抑制剂5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺。西替尼的分子式为C28H36ClN5O3S，分子量为558.14da。

在酶激酶测定中，塞来替尼的抗ALK活性高于比佐替尼(IC50值为200 pM)，在30种激酶中，对IGF-1R、InsR和STK22D也有生化抑制作用。当在Ba/F3细胞中评估塞来替尼的细胞激酶谱时，它显示出对ALK的高选择性(IC50浓度为2.2纳米)，而不抑制其他激酶(包括IGF-1R)的活性。

然而，IGF-1R和其他激酶(包括InsR和ROS1)的抑制作用可以在临床相关浓度下发生。沙雷替尼在Ba/和转染F3细胞NPM-ALK的融合基因中表现出有效的抗增殖活性(IC50为26nm)，对野生型Ba/F3细胞(IC50为2M)和转染Tel-InsR基因的Ba/F3细胞(IC50=320 nM)具有良好的选择性。

舍替尼在啮齿类动物和非啮齿类动物中具有优异的药代动力学分布，其口服生物利用度为50%。在体内研究中，该化合物在NPM-ALK间变性大细胞淋巴瘤和EML4 /ALK阳性非小细胞肺癌的大鼠异种移植模型上显示出显著的抗肿瘤活性，这导致了对肿瘤生长的剂量依赖性抑制，并且在所有测试剂量水平上都具有良好的耐受性。在使用大鼠模型进行的组织分布研究中，塞来替尼以约15%的脑血暴露率(AUCinf)穿过BBB。关于塞来替尼的更多问题，比如塞来替尼胶囊多少钱，我们可以在微信上扫描下面的二维码了解：