PurtinibPONATINIB在慢性髓性白血病的治疗中显示出良好的益处。

  普纳替尼(ponatinib)是一种第三代的酪氨酸激酶抑制剂(TKI),在与第二代的TKI治疗耐药/不耐受的CP-CML的比较中(PACEⅡ期研究,剂量为45mg/d),显示出了更深、更持久的治疗反应,并给患者带来了更多的生存获益。而事后分析表明,药物剂量和不良事件和治疗反应之间存在相应关系,特别是在动脉闭塞事件(AOEs)方面。为了探明基于治疗反应的普纳替尼Ponatinib给药方案在治疗耐药/不耐受CP-CML的疗效和安全性,研究者设计了Ⅱ期随机的OPTIC临床研究。

  入组的患者为对≥2个TKIs耐药/不耐受或BCR-ABL1 T315I突变的CP-CML患者,共283例,分别纳入了A组[45mg(起始剂量)-15mg,94例]、B组[30mg(起始剂量)-15mg,95例]和C组(15mg,94例)。当队列A、B组的患者达到BCR-ABL1IS≤1%时,剂量减少至15mg.研究主要终点是12个月时是否达到BCR-ABL1IS≤1%,次要终点是基于细胞遗传学的分子反应和安全结果。98%和55%的患者分别接受≥2种和≥3种TKI治疗,99%的患者具备耐药性疾病,40%的患者具备≥1的基线突变(23%的患者为T315I突变)。在中位时间为32个月的随访时间之后,134例患者依旧在接受治疗,204例患者在PON研究中普纳替尼Ponatinib的暴露时间≥12个月。

  在12个月时,A、B组在达到BCR-ABL1IS≤1%,并将剂量降低为15mg的患者总数为73例,75%(55/73)的患者在剂量降低后对治疗持续有效,其中91%(50/55)的患者在后续可以持续该方案治疗6个月甚至更长时间。两组患者中,在剂量降低后失去治疗反应而又重新提升剂量的患者数分别为13例和5例。此外,在基线为T315I突变的患者中,12个月治疗后,A组BCR-ABL1IS≤1%的最佳治疗反应率最高(60%)。三组的无疾病进展生存(PFS)分别为未达到、未达到和45.6个月,而OS获益无显著差异。

  最常见的≥3治疗相关紧急不良反应(TEAEs)是血小板减少(27%),17%的患者出现嗜中性粒细胞减少,7%的患者出现贫血。经过独立审查委员会评估,AOEs/严重AOEs易见于A(10%/4%)、B(5%/4%)、C三组(3%/3%)。

  OPTIC研究显示,患者达到BCR-ABL1IS≤1%后再将普纳替尼Ponatinib起始剂量从45mg/d调整为15mg/d,能够获得最大的治疗获益。而B组和C组亦显示出治疗获益,特别是在无T315I突变的患者中。BCR-ABL1IS≤1%的治疗反应或可成为对第二代BCR/ABL1 TKI治疗耐药的CP-CML患者的生存获益指标,不论患者是否存在BCR-ABL1突变。如有需要,请咨询海外医疗医学顾问:或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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