阿伐替尼阿西替尼能否作为肾细胞癌的一线治疗方案?

  阿西替尼是一种强效的小分子酪氨酸激酶抑制剂,它具备相对更强的特异性与血管内皮生长因子受体结合。早期的研究发现其在转移性肾细胞癌治疗中疗效肯定、安全性好,已经被FDA批准作为转移性肾癌的二线治疗药物。接下来研究将阿西替尼转为一线治疗药物合情合理。于是,在AGILE临床试验中,研究者对比了阿西替尼和索拉菲尼的疗效,索拉菲尼是一种对作用靶点特异性较低的药物。但是,AGILE试验未能达到其预期目标-延长无进展生存期。本述评将详细分析这项临床试验,探讨试验失败的可能原因,为未来对阿西替尼和其他药物的研究提供参考。

  近年来,在肾细胞癌(RCC)的研究领域中经历了日新月异的变化,很少有其他肿瘤的研究有此现象。大量高水准的一线、二线药物临床试验证据显示疗效不断改善,为医生和患者提供了很多治疗选择(1-8)。一些药物的试验结果非常振奋人心,目前75%转移性肾癌患者可以预期获益。一度治疗困难的转移性肾癌已经成为疗效良好的肿瘤之一。新生代医生不再面对上一代医生经历的棘手困难。

  1、AGILE试验要求入组患者为透明细胞癌,尽管研究报告中未提及,但很可能一些非透明细胞癌患者癌细胞中仅含少量透明细胞。同样情况也可在AXIS试验中出现,这也可能是临床实践中的常规。非透明细胞癌对VEGFR靶向治疗的反应率偏低,但这种靶向治疗肯定有效,尤其是病情进展缓慢的病例(17, 18)。如果阿西替尼不能作为透明细胞癌的一线治疗选择,那么也可能用于治疗非透明细胞癌。

  2、阿西替尼的毒性剂量滴度相关性稳定。其他同类药物为何不能?药物剂量的个体化是否可以提高这类药物的疗效?

  3、AGILE试验未能为一线治疗失败后提出进一步治疗选择。虽然AXIS试验推断阿西替尼可能是最有效的VEGFR靶向治疗药物,但目前仍未能证实这一推断。

  4、高选择性还是低选择性药物作为一线治疗仍未明确。AGILE试验未能回答这一问题。进行中的COMPARZ试验对比高选的药物(帕唑帕尼)和低选药物(舒尼替尼),目前仍未显示优势,所以这一问题仍待解答。如果肿瘤细胞逃逸主要通过对抗VEGF靶点,那么针对这一靶点的窄谱药物可能更适合做为首选。但当VEGF靶点失效后,相对作用靶点广谱的药物可能仍然有效。

  5.药物临床试验和试验结果的分析需要考虑后续治疗因素。TIVO-1试验失败的可能原因是,索拉非尼组患者在研究中有机会获得两种药物的序贯治疗(索拉菲尼失败后可使用tivozanib治疗),而tivozanib组患者无法换为索拉非尼治疗,因而很可能在试验所在地域无其他治疗选择(16)。是否能够采取后续治疗肯定会影响患者的生存率,也可能改变入组患者的身体状况。试验设计的疏忽很可能导致本来有效的药物被错误终止使用,tivozanib即是这种情况。

  阿西替尼又将何去何从何从?它是一种疗效良好的药物但是被试验设计的错误影响了临床应用。目前阿西替尼仍不能进一步作为一线治疗药物使用,尽管它的疗效可能是同类药物中最好的。阿西替尼在二线治疗中作用肯定,但如何选择阿西替尼或者依维莫司还是其他药物,目前仍缺乏证据。AGILE试验肯定了索拉非尼的疗效,过去的研究似乎把它视为“有效力的安慰剂”。索拉非尼显然在RCC的治疗中仍然有效。将来这两者和其他同类药物,如舒尼替尼、帕唑帕尼等将会受到其他新治疗方法的影响,如免疫治疗。如有需要,请咨询海外医疗医学顾问:或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:阿西替尼/英利达(AXITINIB)有望改善晚期肾癌预后

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