米多司桃林治疗FLT3-ITD AML患者的克隆进化

  多酶抑制剂米哚妥林可以显著改善18~59岁FLT3突变型患者的总体生存率以及无事件生存率。但是完全缓解率只有59%,且接近一半的CR患者会复发。为了探索潜在的耐药机制,作者研究了FLT3-ITD患者的克隆演化模式。基于Genescan的FLT3-ITD检测方法及全外显子组测序法,对初诊和复发/难治的54例患者的配对样本进行分析。在疾病进展过程中,46%的患者FLT3-ITD突变消失,但是信号通路(MAPK)获得突变,提供了新的增殖优势,11%的耐药ITD克隆被发现是疾病的潜在驱动因素。32%的病例中,没有观察到ITD突变,说明耐药机制绕过了FLT3抑制或者是由于药物水平不足而丧失了药物抑制活性。

  采用基于Genescan的片段分析方法和WES分析了75例ITD+患者,其中有54例强化化疗阶段联合了米哚妥林。在这54例患者中,初诊阶段的多ITD患者比例高于疾病进展阶段(15/54 vs 5/54),具有显著差异,但是AR值、插入位点、插入长度等则没有显著差异。此外,有一半的病人在疾病进展过程中ITD突变消失,特别是使用米哚妥林维持后又复发的患者中。疾病进展过程ITD持续存在的患者初诊时AR值高,ITD长度和插入位点没有差异。在12个患者体内发生了ITD克隆的改变,6个患者丢失了ITD克隆,6个患者中有新生克隆。这些变化主要出现在复发病例中。在米哚妥林治疗组和对照组中,可以看到治疗组在疾病进展过程中的ITD阴性的比例更高。在米哚妥林治疗组和对照组的比较中,一个明显的差异为对照组持续存在的体细胞突变更多,包括在仅复发的患者中也有类似的情况。

  共突变模式频率最高的为FLT3-ITD+/DNMT3A+/NPM1+(20%)以及FLT3-ITD+/WT1+(22%)。在这个队列中还发现了之前未报道的反复出现的基因(AMPD2, ERF, GALNT9, GLI1, HERC2, MYH4, NRXN1, PEG10, PPP1R3A, SLCO3A1, TMC6, VWA8)。除了和癌症及白血病相关通路外,初诊时细胞周期、信号通路及RAS相关的基因突变富集。初诊时MAPK信号相关基因在晚期复发患者中富集。米哚妥林治疗的患者中和表观遗传修饰及NPM1相关的基因突变高度稳定,而其他功能组的突变在两个时间点之间的变化较大。在FLT3-ITD持续存在的患者中,难治复发相关的突变富集在细胞周期相关的通路,而在FLT3-ITD缺失的患者中观察到RAS和MAPK信号通路相关基因突变富集。如有需要,请咨询海外医疗医学顾问:或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:米哚妥林(MIDOSTAURIN)用于治疗FLT3突变型急性髓细胞白血病

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