met靶向药物,met阳性靶向药

急性髓系白血病(acutemyeloidleukemia,AML)是一组造血干细胞异质克隆性疾病,基因突变是除染色体异常之外,肿瘤细胞重要遗传学改变的特征。20%~30%患者存在Fms样的酪氨酸激酶-3(fms-liketyrosinekinase3,FLT3)基因内部串联重复序列(internaltandemduplication,FLT3-ITD)突变,也是AML发生率最高的一种基因改变。FLT3-ITD突变后,酪氨酸激酶的活性增高,导致自发激活,促进细胞增殖,与AML的发生、进展存在较密切关系,FLT3-ITD突变对AML的影响体现在长期预后,如:总生存期(overallsurvival,OS)、无病生存期(DFS)、无事件存活期(event-freesurvival,EFS)和更高的累计复发(CRR)的改变。米哚妥林由瑞士诺华制药公司研发,译名为米哚妥林,代号PKC-412.

  米哚妥林(MS)是1977年从海洋链霉菌星形孢菌素培养液中分离的一种吲哚咔唑生物碱———十字孢碱(staurosporine)经结构改造获得的活性衍生物,中文俗称为4'-N-苯甲酰胺基-十字孢碱。米哚妥林是多重酪氨酸激酶受体的抑制药,美国食品药品管理局(FDA)于2016年2月19日授予米哚妥林与其他化学治疗(化疗)药联用,治疗新诊断为FLT3基因突变的AML成年患者突破性治疗药的地位,并给予快速通道审评的待遇。2017年4月28日获得美国FDA批准上市,商品名为Rydapt。此外,同时获批还可用于治疗成人侵袭性系统性肥大细胞增多(ASM)、伴有血液肿瘤的系统性肥大细胞增多症(SM-AHN)和肥大细胞白血病(MCL)等适应证。

  米哚妥林是多重酪氨酸激酶受体的小分子抑制药。体外生化或细胞试验表明,米哚妥林及其人体内主要活性代谢物CGP62221和CGP52421有抑制野生型FLT3基因、FLT3-ITD突变和酪氨酸激酶结构域(tyrosinekinasedomain,TKD)突变、酪氨酸蛋白激酶KIT基因(tyrosine-proteinkinaseKit,KIT)的野生型和D816V突变体、血小板衍生生长因子受体α/β(plateletderivedgrowthfactorreceptor,PDGFRα/β)、血管内皮生长因子受体-2(vascularendothelialgrowthfactorreceptor,VEGFR-2)及丝氨酸/苏氨酸激酶蛋白激酶C(proteinkinaseC,PKC)族成员的活性。米哚妥林显示抑制FLT3基因受体信号和细胞增殖的能力,诱导白血病细胞表达ITD和TKD突变体的FLT3受体凋亡或过量表达野生型FLT3和血小板衍生生长因子(plateletderivedgrowthfactor,PDGF)受体细胞。米哚妥林也抑制肥大细胞KIT信号、细胞增殖和组胺释放的能力,并诱导细胞凋亡。如有需要,请咨询海外医疗医学顾问:或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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