2022年第一版非小细胞肺癌（临床实践）的临床实践指南！

2021年12月7日，美国国家综合癌症网络（NCCN）官网发布了2022年第一版非小细胞肺癌（）临床实践指南。为及时跟踪最新诊疗理念的发展，“医学肿瘤频道”将为读者分析重点诊疗内容。

诊断

▎肿瘤大小分期：AJCC第七版和第八版分期存在差异

在美国联合癌症协会 (AJCC) 第八版和 AJCC 第七版分期比较的内容中添加了脚注。第七版确定的肿瘤大小包括浸润部分和表皮/非浸润部分两部分，而第八版在肿瘤大小的识别上有所不同。非粘液性腺癌。肿瘤大小仅为浸润部分，不包括黏液腺癌，包括浸润部分和表皮/非浸润部分。

▎肺结节检查：新技术提高诊断准确性

新版指南中指出，对于克隆相关性明显的孤立肺结节，一系列研究推荐二代测序（NGS）进行大规模检测，标志着NGS从研究到临床应用。

▎免疫组化检测：增加神经内分泌癌的检测指标

对于疑似神经内分泌分化的肿瘤，在之前的NCAM（CD56）、嗜铬粒蛋白、突触素）中增加了额外的检测，以确定是否为神经内分泌癌。

▎分子检测：在没有组织样本的情况下，血清学检测可以作为补充

当获得的组织较小时，实验室应尽量使组织的检测值最大化。必要时可采用外周血（血清循环肿瘤细胞DNA）进行分子检测。

另外，对于IB-IIIA期，当靶向治疗作为辅助治疗时，需要进行EGFR检测。同时，奥希替尼也用于EGFR突变占总数不到10%的罕见突变患者。 ，阿法替尼等治疗有治疗反应，因此也需要进行检测，寻找用药依据。

▎一、二代治疗进展后测试

一、二代EGFR-TKI治疗的检测非常重要。因为检测结果为阴性的患者，无论是否有症状，都只能进行局部根治性治疗，然后继续使用二代EGFR-TKI或联合抗血管生成药物治疗。因此，建议在患者治疗取得进展后，进行大型试验以确定是否存在耐药机制和其他机制。如果血浆测试呈阴性，强烈建议用组织学再次确认。当然，医生也可以考虑同时做血浆检测和组织样本检测。

▎基因突变与PD-L1检测：大力推进大规模检测，努力发现更多罕见突变靶点

对于晚期或转移性疾病，当无法获得足够的样本时，活检和血清学检测均可用于确定组织学亚型。

值得注意的是，在新版指南中，强烈建议在条件允许的情况下进行大规模检测，以便找到更多罕见突变的靶点，从而为此类患者找到更有效的治疗药物。在条件不允许的情况下，也建议患者参加临床试验，以获得较大的检测机会。

在2021 V7 NCCN指南已有的检测结果中，增加了EGFR和/或突变，将PD-L1从分子标志物的鉴定替换为分子生物标志物。

▎PD-L1检测：不同抗体、克隆、平台异质性强

已开发出一系列抗体克隆用于 IHC 检测 PD-L1。有些细胞的强度和比例可以比较，有些则不能。以前的指南认为某些细胞的强度和比例可以相等。从部分来看，这表明该领域仍然存在较大的异质性。

近年来，多种PD-L1检测方法获得批准。因此，新版指南进行了相应修改，指出PD-L1检测结果受不同抗体、克隆和检测平台的影响，甚至部分免疫检查点抑制剂也需要使用特定的PD- L1 检测。目前，这些已获批准的潜在 PD-L1 检测方法已受到病理学家和肿瘤学家的关注。

目前，部分 PD-L1 IHC 克隆已获得 FDA 批准用于特定适应症，无需使用多种 IHC 方法进行检测，前提是此类克隆已通过内部验证可比性。

▎血清循环肿瘤细胞DNA检测前景广阔，但缺乏指导

新版指南更新增加了血清循环肿瘤细胞DNA检测，指出该类检测虽然特异性高，但灵敏度低，假阴性概率较大高达30%。因此，新版指南建议进行辅助测试以提高测试效率。

与组织学检测相比，目前发布的指南并未对血清循环肿瘤细胞 DNA 检测的特性提供指导。

新指南中的新建议是，在初始测试中，如果获得的组织质量或测试方法无法测试所有推荐的生物标志物，则可以考虑重新活检和/或重新测试或做血清循环肿瘤细胞DNA检测。

▎MET扩增检测

对于 MET 扩增，新指南指出，高水平 MET 扩增的定义会根据测试的分析结果不断演变。根据NGS的结果，当拷贝数超过10时，认为是高水平的。 MET扩增。

围手术期处理

▎改变新辅助放化疗人群比例

最新版指南显示，在 NCCN 成员机构，三分之一的患者接受新辅助放化疗，三分之二的患者接受新辅助化疗。接受新辅助放化疗的人群比例为50%。

▎奥希替尼作为术后辅助治疗，进一步细化治疗人群

对于IIIA（T1-2，N2；T3，N1）和IIIB（T3，N2））术后切缘阴性的患者，在奥希替尼治疗的基础上，进一步细分患者，并明确指出，他们是既往接受过辅助化疗的EGFG 19外显子缺失/突变患者和不能接受含铂化疗的患者，同时序贯放化疗改为序贯化疗，可能考虑与放疗相结合。

▎在术后辅助治疗阶段，放疗状态有所改善

对于IIIA（T4，N0）患者，在同步放化疗或化疗后，再次手术，切缘阳性的患者（R1，R2）再手术改为再次手术和/或放疗加强；

对于 T1-2、T3（浸润性除外）、N2 淋巴结阳性、M0 经诱导化疗和/或放疗后无明显进展的患者，可考虑手术和放疗，而对于局部淋巴结肿大的患者给予晚期疾病、放疗（如果合适）和/或化疗。

▎延长奥希替尼围手术期治疗期​​，细化受益患者类型

奥希替尼80mg qd可用于既往接受过化疗但不能接受铂类化疗的患者，以及外显子完全缺失和突变IB-IIIA患者的辅助治疗。

放射治疗

▎SABR治疗失败的患者应积极随访，抢救治疗

大型回顾性研究表明，对于早期患者（Ⅰ期和淋巴结阴性Ⅱ期），立体定向放射治疗（SABR）后局部转移或局部复发的患者，密切随访和抢救治疗可显着延长总生存期(OS)。

▎SABR治疗的适应症已减少

根据最新版NCCN指南，简化了SABR治疗的适应证，去除了小肿瘤和胸壁到胸壁距离对应的SABR辐射剂量。

靶向治疗

▎外显子缺失和突变患者的治疗：重视治疗安全

在对一线全身治疗中发现外显子缺失和突变患者的治疗的评论中指出，在完成计划的全身治疗时，如果方案中包含免疫检查点抑制剂（ICIs），需要注意的是，这类药物的半衰期相对较长，在与奥希替尼和ICI联合或序贯治疗时注意潜在的毒性，但消除了对双免疫联合奥希替尼毒性的担忧。

▎更多关注奥希替尼耐药机制探索，/免疫治疗效果不佳

对于奥希替尼治疗后出现全身多发病变的EGFR突变阳性患者，应再次进行活检，不仅要排除小细胞肺癌（SCLC）转化，还要确定耐药机制。

不幸的是，来自二线研究的数据表明，无论 PD-L1 表达如何，具有 19 外显子缺失和突变的 ALK 阳性患者使用 PD-1/PD-L1 mAb 治疗效果不佳。

▎罕见靶点，外显子突变更新频繁

外显子突变患者存在很多异质性，因此新指南要求在治疗前更深入地了解他们的分子分型。大多数外显子突变患者对一、二、第三代EGFR-TKI不敏感，但也有特殊情况。 P.分型对EGFR-TKI治疗敏感，而P.@一、第三代EGFR-TKI对治疗敏感。

由于部分外显子突变患者的分子分型对一、第三代EGFR-TKI治疗敏感，因此检测外显子突变患者的分子分型非常重要。新版指南要求，对于检测到外显子插入突变的患者，如果原有检测方法不能进行分子分型，需要采用其他检测方法明确外显子插入突变患者的具体分子分型。 .

聚合酶链反应（PCR）检测方法只能检测EGFR突变的类型，但可能难以检测外显子插入突变的具体分子分型，因此NGS可能会更好。

▎KRAS点突变：添加特异性靶向药物及检测方法

在新版指南中，新增了两个KRAS点突变。首先，对于KRAS p.G12C，可以使用专门为其设计的特异性靶向治疗药物KRAS G12C抑制剂。目前，该药物仅在 KRAS p.G12C 突变患者中进行了前瞻性评估；其次，目前KRAS突变状态检测最常用的方法包括NGS、实时PCR和测序。

▎新靶点出现，相关治疗策略增多

随着 EGFR 和/或新靶点的发现，针对这些靶点的治疗也被纳入新版 NCCN 指南，以期为临床实践带来指导。

▎二、第三代ALK抑制剂治疗进展的治疗策略：劳拉替尼的加用与多病灶的担忧

在第三代ALK抑制剂治疗进展后，加用劳拉替尼（ALK）治疗有无症状，对有症状的患者加用多灶治疗选择。脚注中还强调了大型检测。

▎BRAF突变治疗策略更新：强调达拉非尼和现状

已被添加到对一线全身治疗中发现的 BRAF 突变患者的部分有效治疗中。 hhh脚注中指出，对于不能耐受达拉非尼+曲美替尼的患者，达拉非尼和曲美替尼是治疗选择，排除了其他选择的可能。

对于有BRAF突变的患者，在一线治疗中加入达拉非尼单药治疗和达拉非尼治疗。

▎RET重排：移除

RET 重排的治疗选择已被删除，现有的一线或序贯治疗包括普拉替尼和普拉替尼。

免疫疗法

▎紧急情况可先使用1个周期的免疫治疗

对于急需治疗的PD-L1表达>50%的患者，可在基因检测结果公布前进行1个周期的免疫治疗。

▎免疫治疗禁忌症：RET重排被去除

PD-1/PD-L1 mAb 治疗的禁忌症包括过去和现在的活动性自身免疫疾病和/或过去使用免疫抑制药物或当前的驱动基因突变，包括：外显子缺失或突变、ALK 重排、去除 RET 重排。

此外，新版指南删除了PD-1/PD-L1单克隆抗体在外显子缺失或突变、ALK重排二线治疗中无效的内容，无论PD-L1表达如何。

射频消融

▎IGRT在治疗过程中应注意安全，同时追求疗效

在射频消融（IGRT）的治疗原则中，增加了安全提示，指出与手术一样，IGRT也可导致气胸的发生，尤其是单次治疗多个病灶时。在IGRT治疗中，气胸的发生率约为18.7%～45.7%，其中自发性气胸不需要放置胸腔引流管，而20.IGTA的7% 该病例需要在治疗后放置胸腔引流管。

联合治疗

▎晚期：放疗联合特异性ICI可改善患者预后

两项汇总随机对照试验的结果表明，在晚期/转移性疾病患者中，放疗和特定 ICI（PD-1 单克隆抗体）的组合可以显着改善治疗反应和治疗结果。目前，一项大型 III 期随机对照研究正在进行中，以证实这一结论。

▎同步放化疗的选择：联合免疫治疗扩大治疗人群

对于不能切除的Ⅱ期/Ⅲ期不能切除的患者，不能切除的体力评分为0～1分，同步放化疗后无疾病进展，可联合免疫治疗。数量也有限，新指南进一步扩大了治疗人群。

脚注中指出，如果同时用于鳞状细胞癌和非鳞状细胞癌的同步放化疗，不建议再增加2个周期的化疗，之前的指南也要求该患者之前未接受过全剂量同步放化疗。

本文首发：医学肿瘤频道