第三代EGFR抑制剂奥希替尼的耐药突变，如何破解EGFR突变型细胞肺癌治疗新时代

第三代EGFR抑制剂奥希替尼是划时代的靶向治疗药物，开创了非小细胞肺癌治疗的新纪元。

无论是准备手术的早期患者，还是多发转移的晚期患者，无论是新治疗还是既往治疗，奥希替尼都发挥了远超第一代药物的效果，受益更多患者。

奥希替尼可以破解第一代和第二代EGFR抑制剂的耐药突变，但癌细胞非常狡猾，仍然可能对该药产生相应的耐药突变，如MET、HER2/3、EGFR突变等。如何破译这些耐药突变已成为进一步探索奥希替尼在临床实践中潜力的关键之一。

目前，关于奥希替尼耐药后治疗方案的各种研究非常丰富，进展也不尽相同。奥希替尼开创了治疗EGFR突变非小细胞肺癌的“奥希替尼时代”。这些新药、新疗法将成为“后奥希替尼时代”的先行者，为患者开辟新的机遇。治疗情况。

新药研发如火如荼：开启“后奥希替尼时代”！

使用第四代药物或另一种新药来克服第三代药物的耐药性突变是新药开发的最主流思路之一。根据基因分析结果，对第三代EGFR抑制剂耐药后最常见的突变类型包括MET（约25%）、EGFR //和//三重突变（约20%~40%）和HER2/ 3 等等。

目前治疗奥希替尼耐药的主要研究方向包括第四代EGFR抑制剂（EGFR抑制剂）、EGFR/MET双抗体、“奥希替尼+”联合方案等，我们总结了部分药物以及迄今已披露研究结果的项目。如有相关患者想了解临床试验详情，可咨询临床新药招募中心()。

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EGFR：最常见的耐药突变

接受第三代EGFR抑制剂治疗的患者大部分耐药1年左右，现在奥希替尼普及3-5年。对新一代药物耐药的第四代EGFR抑制剂的需求正在扩大。

EGFR()突变是最常见的第三代EGFR抑制剂耐药突变，即发生突变的患者再次对EGFR抑制剂耐药时最常见的突变类型。此类突变主要分为两类：EGFR // 和 // 三重突变。

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第四代EGFR抑制剂“国研”进入世界前列！

目前，首个进入临床试验阶段的第四代EGFR抑制剂是中国医药公司研发的新药。该药不针对EGFR等突变类型，而是专门针对第三代EGFR抑制剂耐药后的常见突变，因此对第三代药物耐药患者的治疗效果更好。

目前，临床前试验已显示出良好的效果，进一步的人体试验正在进行中，我们将密切关注试验结果。

此外，国外药企研发的BLU-945在临床前研究中也显示出极好的潜力，目前正在进行进一步的临床试验。

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顺?反式？一些患者可能会从上一代药物治疗中受益！

EGFR抑制剂耐药引起的突变/突变也分为顺式突变和反式突变，对耐药后的治疗有重要影响。

我们都知道人类的 DNA 是双链结构。当两个突变发生在同一条DNA链上时，称为/顺式突变，当两个突变发生在不同DNA链上时，称为/反式突变。临床上以顺式突变较多见，约占85%。

但从治疗的角度来看，这些罕见反式突变的患者可能是“幸运的”——这些患者对第一代+第三代EGFR抑制剂的联合方案更为敏感。

许多临床应用案例证实了该方案的效果，小规模试验的结果也已在ASCO会议上发表。采用第一代EGFR抑制剂吉非替尼+第三代EGFR抑制剂奥希替尼联合治疗，患者中位无进展生存期约22.5个月，总体缓解率高达8 8.9%；在疾病进展的患者中，产生耐药的原因都是旁路扩增，未检测到突变。但该方案的缺点是患者在治疗过程中出现的不良反应较为明显，耐受性稍差。

我相信很多患者已经从这种治疗模式中受益。我们非常希望研究人员能够进一步优化治疗方案，明确适应症范围，减少或减少不良反应，让更多患者从中受益。

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MET：亚型很多，有的亚型有上市药物

从第一代到第三代EGFR抑制剂，MET是一种令医生和患者头疼的耐药突变。并且与MET相关的亚型有很多，包括MET扩增、c-MET过表达、MET外显子14跳跃突变等，即使是同一种药物，这些亚型的疗效也不一样，总体上并不理想。 .

直到近两年MET抑制剂和EGFR/MET“双抗体”问世，这些患者终于迎来了新的希望。

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MET抑制剂：多种新药问世，耐药和脑转移患者受益！

近两年多款MET抑制剂获批上市，其中包括日本厚生劳动省首个获批上市的、美国FDA获批的、以及获批上市的等。获得了中国MNPA的批准。还有很多。这些已经上市的药物和即将上市的新药在治疗MET突变患者方面的效果远优于以往的方案。

瑞普替尼治疗总有效率达到42.4%，卡马替尼治疗总有效率达到67.9%，两种药物的疾病控制率均超过90%，缓解时间分别达到12.39个月和9.72~11.14个月。

特鲁替尼在治疗脑转移患者方面也显示出良好的潜力，全身客观缓解率为52.4%，疾病控制率为76.2%；中位缓解持续时间 9.5 个月，中位无进展生存期 9.5 个月。

萨沃替尼用于治疗MET外显子14跳跃突变患者，总体缓解率为49.2%，疾病控制率达到93.4%，中位缓解持续时间9.6 个月。

亚组分析结果显示，新治疗患者总体缓解率为54.2%，疾病控制率达到95.8%，中位缓解持续时间为< @6.8 个月；在既往接受过治疗的患者中，沃利替尼治疗的总体缓解率也达到了46.0%，疾病控制率也高达91.9%。对于接受过多线化疗、免疫治疗或靶向治疗的患者，中位无进展生存期为 13.8 个月。

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EGFR/MET双抗体：“双管齐下”突破耐药困境

既然MET突变是EGFR耐药的最重要原因之一，那么双靶点抑制剂即“双抗体”药物的使用能否将治疗效果提升到一个新的水平？

这样的治疗理念也被认真对待。 EGFR-MET双靶点抑制剂治疗第三代EGFR抑制剂耐药患者的I期临床试验初步结果在ASCO会议上发表，引起广泛关注。

结果显示，47例接受过第三代EGFR抑制剂治疗的患者，总体缓解率达到21%；在 , c-MET 扩增和其他突变类型的患者中观察到缓解。

目前，该药与同一靶点药物治疗非小细胞肺癌的临床试验正在进行中。有需要的患者可以联系医药部()了解详情。

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奥希替尼+沃利替尼：奥希替尼耐药后MET异常的“解决方案”

我们之前多次提到该试验是真正将靶向治疗的“个性化”发挥到极致的临床试验。

这项研究的重点是对第三代 EGFR 抑制剂奥希替尼耐药的患者。本研究将对所有对奥希替尼耐药的患者再次进行基因检测，并根据检测结果给予治疗。

例如，如果患者的耐药表现为MET扩增，那么他们将接受奥希替尼+沃利替尼（国产MET抑制剂）的方案。从目前公布的数据来看，这个方案的效果还是不错的。

20例患者中有17例有可评价病灶，这些患者的总体反应率为41%，疾病控制率为82%；此外，3级及以上不良事件发生率为30%，3例患者（15%）因不良事件停止联合方案治疗，但无因不良事件死亡。

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HER3抑制剂：ADC“家族”有“救命药”，疾病控制率很高

HER2/3突变也是奥希替尼耐药的主要原因之一。日本的U3-1402是一种HER3抗体偶联药物。在以往的ESMO会议上，研究人员已经披露了该药治疗EGFR抑制剂耐药患者的疗效数据，疾病控制率达到了惊人的70%！

在研究中，86% 的患者接受过奥希替尼治疗，90% 接受过化疗；患者治疗线数中位数为4线，其中EGFR抑制剂治疗线2线。

当然，U3-1402最具开创性的意义在于，根据ASCO和WCLC会议上公布的结果，无论是什么类型的耐药突变，都可以从这种药物的治疗中获益这意味着一旦该药成功获批上市，对EGFR抑制剂产生耐药性的患者很可能正在等待具有“普世价值”的重磅新药。

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表皮生长因子

除了MET、RET等异常，还有一个真正让医患头疼的EGFR突变亚型——外显子20插入突变()。此类患者被认为不太可能从包括奥希替尼在内的 EGFR 抑制剂治疗中获益，缓解率在 0% 到 28% 之间，第一代和第二代药物的中位无进展生存期在 3 个月内。 .

在一项筛查晚期非小细胞肺癌患者的统计研究中，中位无进展生存期仅为2.86个月，中位总生存期仅为7.45个月，与其他 EGFR 突变亚型的 10.45 个月和 25.49 个月相比，甚至不到三分之一。

当然，在“特效药”出现之前，医生们也考虑过另一种选择。如果常规方案效果不佳，将药物剂量改为更高剂量怎么办？

荷兰的一项试验使用大剂量奥希替尼（160 mg）治疗 24 名 EGFR 阳性和阴性晚期非小细胞肺癌患者。结果总体缓解率为27%，其中临床完全缓解1例；中位无进展生存期为 5.5 个月，中位缓解持续时间为 8.2 个月，中位缓解持续时间为 8.2 个月。位总生存期 15.8 个月。 21% 的接受治疗的患者需要减少剂量。

虽然增加了剂量，但27%的反应率与其他报道相近，不良事件发生率也相近，并不理想。对患者而言，目前更好的选择是在国外已获批上市的两种药物之外，参与该靶点药物的临床试验。

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EGFR-MET双抗体：反应率和生存时间优势显着

随着研究重点的倾斜，EGFR抑制剂的临床试验越来越多，患者的治疗前景十分光明。

(TAK-788）总体反应率为35%，中位治疗时间为13.9个月，中位无进展生存期为7.3个月。

（JNJ-6372）治疗的总体反应率为40%，中位治疗时间为11.1个月，中位无进展生存期为8.3个月，中位总生存期 22.8 个月。

治疗的总体缓解率为27.8%，中位缓解持续时间为6.5个月。

目前，针对EGFR患者的临床试验较多。有需要的患者，以及想参加临床试验和尝试新药治疗的患者，可联系基因医药-临床新药招募中心（）了解详情，或转诊病历。和联系方式到招聘中心邮箱（ ）申请。

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癌细胞表面抗原的突破：“忽略”耐药性

() 这个名字相信很多患者都很熟悉。的确，虽然这款药物已经获批用于肺鳞癌的适应症，但对患者疗效的提升并不明显，表现一直不温不火，与各种“突破性”新闻无关.

但在2019年的ASCO大会上，成为了一匹“黑马”，再次被发掘出前所未有的新潜力。 + 联合治疗对多种EGFR抑制剂耐药的患者取得了优异的缓解率。

其中，对第一代和第二代EGFR抑制剂耐药的患者联合方案的总体缓解率为29%；对第三代 EGFR 抑制剂耐药的患者为 13%；其中，治疗/双突变患者，总体缓解率达到50%！

奈昔珠单抗是一种非常特殊的药物。作为大分子药物，其作用部位是癌细胞表面的EGFR受体，而不是小分子药物靶向的细胞内酪氨酸激酶。在越来越多的小分子药物以压倒性优势取代大分子药物之际，这种药物又一次以“黑马”的身份出现，让人不得不感叹。 ，但没有找到该药的最佳适应症，导致该药“强度”不足。

“后奥希替尼时代”，新药来袭，测试先行

除了上述比较常见的耐药突变类型外，还有少数患者因RET融合等突变而产生耐药性，虽然与上述耐药类型的患者不同，有已经得到比较明显的疗效。新药或新方案，但也有一些临床试验项目，正在研究治疗这类耐药突变，如奥希替尼联合（即LOXO-292）方案，等等）。

看完这篇总结，相信大家已经看到了“后奥希替尼时代”多样化、个性化的治疗方案。但如果要选择适合自己的，首先要确定自己的耐药突变类型。

随着精准癌症治疗的发展，基因检测已成为每位癌症患者确诊后的必备。无论是新治疗的患者，还是经过一系列治疗后出现耐药的患者，都应在基因检测的指导下选择最有可能的方案，才能真正延长生存期。

奥希替尼耐药，患者靶向治疗“目录”已翻到底？当然不是。无数的科研人员和医生都在不断地编写和扩充这本可以“延长”患者生命的“目录”，开启了继“奥希替尼时代”之后的“后奥希替尼时代”。

我们衷心希望这些新药临床试验取得圆满成功，为癌症患者带来更多有价值的选择。

“慧”抗癌系列

*基因医学提醒：本文涉及的药物和方案尚处于临床研究阶段，数据来源为已发表论文或会议摘要，仅供专业参考，不能作为真实性的保证-世界应用效果。新药的临床试验应在医生或专业人员的指导下进行。 Gene 不建议患者使用本文涉及的任何药物。

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