【肺癌规范化诊疗系列讲座】肿瘤内科王颖轶教授直播

肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。如何规范肺癌诊疗，造福患者，是临床医生必须面对的问题。本系列文章来源整理自北京协和医院肿瘤内科王英义教授每周日晚播出的【肺癌标准化诊疗系列讲座】，供医生和老师查阅过去，随时学习新事物。

王英义教授

北京协和医院肿瘤内科教授

副主任医师、硕士生导师

北京市肿瘤病理精准诊断研究会青年精准诊疗分会副理事长兼秘书长

CSCO青年专家委员会委员

北京市癌症防治协会免疫治疗不良事件管理委员会副主任委员

北京市癌症预防学会肺癌免疫治疗专业委员会常务委员会

中国医学教育协会肺癌专业委员会委员

北京医学奖基金会肺癌青年委员会常务委员会

北京市癌症预防研究会肺癌分会会员

中国医师协会大肠癌专业委员会青年委员会委员

中国医学促进会神经内分泌肿瘤分会青年委员会委员

北京市肿瘤质量控制中心化疗专业委员会委员

北京肿瘤学会临床研究专业委员会、常务委员会

任期内以第一作者发表SCI收录及核心期刊文章近30篇

诊断并成功治疗国内外首例小细胞肺癌扁桃体转移伴副肿瘤综合征

主持国家创新工程基金、中国医学科学院青年基金、CSCO专项基金、吴杰基金等数百万基金

主要关注肺癌、罕见病发病机制及基因图谱建立、靶向免疫等精准医疗探索

擅长肺癌/消化道肿瘤/乳腺癌精准诊疗，包括靶向治疗、免疫治疗等领域，擅长移动医疗管理和患者随访

本期解释了 EGFR 阳性晚期 TKI 的序贯治疗与第三代 TKI 的一线使用。

对于国内外（腺癌）驱动基因突变发生率的比较，亚洲人和非亚洲人的驱动基因EGFR突变发生率并不相同。

如图，内圈表示国外人群EGFR突变的发生率仅为16%左右，外圈表示国内人群约为50%。国内外其他驱动基因的比较类似。

国内人群EGFR突变较多，KRAS较少；国外人群的KRAS G12C突变比例较高，针对这些国外出现了两种对应的KRAS G12C抑制剂。

显示的是针对其他 EGFR 驱动突变的一系列药物的时间表。包括第一代EGFR-TKI、第二代EGFR-TKI、第三代EGFR-TKI（图中绿色），ALK对应的药物最多，还涉及到其他驱动基因和基因阳性药物。

第一、二、三代EGFR-TKI各有特点。

EGFR-TKI一代的主要代表药物有吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼；

第二代EGFR-TKI的主要代表药物是阿法替尼和达克替尼；

第三代EGFR-TKI的主要代表药物是奥希替尼、阿美替尼和福美替尼，上个月刚刚上市。

晚期EGFR阳性TKI单药数据比较

如图所示，第一代TKI单药的PFS约为10个月；第二代TKI单药PFS约13个月；第三代TKI单药的PFS基本为18-20个月。

从OS来看，第一代TKI单药和第二代TKI单药的OS都在30个月左右，仅第三代TKI药物奥希替尼，OS就可以达到近40个月。

由于第一代TKI的全流程管理，只有PFS才能实现效益；但由于对照组可以应用于后线的第一代EGFR TKI，因此对OS没有好处。

从实践经验来看，早期应用会提高患者的生活质量。如果首选化疗，由于疾病进展迅速，患者可能没有机会使用靶向药物。

第二代TKI中的LUX-LUNG 7研究非常有名。

如图所示，阿法替尼与吉非替尼相比，PFS无明显延长，OS略有延长，但无统计学差异。

1050研究。

达克替尼的 PFS 和 OS 是有益的，但 ORR 与第一代 TKI 相同，没有显着的益处。

本研究唯一遗憾的是，达克替尼排除了部分脑转移患者，尽管湖南省肿瘤医院20例随访回顾性研究证明达克替尼对这些脑转移患者有效。效果也不错，但毕竟没有大规模的三期研究。

由于二代TKI的严重不良反应，阿法替尼和1050在研究期间均发生了两次剂量减量，其中1/3的患者使用原2/3剂量，1/3的患者仅使用原剂量的 1/3。

因此，二代TKI的不良反应更为严重。

目前已有1-3代EGFR-TKI，同时第四代EGFR-TKI即将上市。那么什么样的模型更好呢？是 1+3/2+3 还是 3+x？

晚期 EGFR 阳性 1+3 模式

广东省人民医院吴院长团队针对1+3模型，分析了EGFR突变晚期患者接受一线EGFR-TKI继以奥希替尼治疗的OS和PFS。

如图所示，脑转移组和无脑转移组的中位OS和PFS无显着差异。OS 是 8 个月和 51 个月，PFS 是 11 个月和 9.1 个月。

但有一点很清楚，当疾病进展小于 4 个月时，PFS 和 OS 更短，这可能与原发性奥希替尼耐药有关：OS 和 OS 之间的差异是 54.8 个月比较 3 8.2个月，相差比较大。

图为在韩国进行的一项真实研究。一线患者第一代TKI与二代TKI的生存率差异不大，与LUX-LUNG 7研究相比无差异。

晚期 EGFR 阳性 2+3 模式

这是一项对高度选择的人群的研究。研究设计是在第二代 TKI 应用之后再应用第三代 TKI。

唯一遗憾的是筛选太明显了。一线患者在疾病进展后存活的患者需进行基因检测，对阳性且服用奥希替尼超过10个月的患者进行筛查。

毫无疑问，这部分患者的生存期自然更长，而缺失和亚洲人的患者生存期更长。但本研究为回顾性研究，因选择人群多，发表的期刊影响因子不高。

韩国真实世界 KCSG-LU-19-22 阿法替尼序贯治疗研究。

如图所示，无论中危治疗时间和客观缓解率如何，以往的研究都表明有几乎相似的结果。

全球真实世界研究。

本研究将阿法替尼和奥希替尼用于耐药后阳性的患者。

近半数患者在阿法替尼后依次接受奥希替尼治疗，并接受进一步治疗，其中化疗是最常见的治疗方法，中位治疗时间约为9.5个月和15.1月。

总体治疗时间和OS分别为27.17个月和36.5个月，与前三代TKI研究的生存时间相似。

其中，亚裔患者和失踪患者的生存时间较长。

现实世界有多少患者有机会和应用奥希替尼在二线，无论是第一代还是第三代？

受检测、体力、药物可及性甚至部分地方医保报销的限制，真正能使用奥希替尼的患者可能不到1/3。

由于北美患者整体突变率较低，奥希替尼二线应用的几率不到3%，而在韩国几个亚洲国家，奥希替尼二线应用的几率约为25%，最高为36%。.

概括

对于这些患者选择 1+3 模式和 2+3 模式，根据经典的 LUX-、 研究可以发现，虽然 PFS 延长，OS 略有增加，但总体副作用比较大。

对于 1+3 模式和 2+3 模式的功效来说，现实世界中的差别并不算太大。阳性患者的 OS 更长。

EGFR 高级 3+X 模式

在该研究中，奥希替尼与标准护理进行了比较，吉非替尼与 SOC 的头对头比较允许交叉，在 PFS 的主要终点方面取得了积极的结果。

1+3模型的PFS在20个月左右，仅第三代TKI的PFS也在20个月左右，可能是缩水效果不同吧。

在 OS 方面也获得了积极的结果。这个数字是 38 个月与 31.8 个月。这也可以在奥希替尼的二线 ORR 研究中看到。趋势 ORR 研究的 PFS 为 26 个月和 22 个月，但没有达到统计学差异。

第三代 TKI 对脑转移瘤的控制作用是延长生存期的另一个原因。新病灶减少了，原有病灶中脑转移进展的风险降低了 52%。

第三代 TKI 副作用小，患者生活质量好。

奥希替尼大放异彩，其他国产三代药也不甘示弱。

图为阿美替尼研究的实验设计与研究相同，只是对照组选择了国内常用的吉非替尼。

所有亚组均受益，PFS 为 19 个月。

在奥希替尼成熟度为 25% 时，通过在对照组进展后允许交叉使用奥希替尼，OS 益处将随着 OS 成熟度的增加而被稀释。

在 29% 的成熟度下，阿美替尼劣于奥希替尼，因此未来 OS 收益将被更多稀释。操作系统能否受益，还需要时间来验证。

这是一项具有阳性 OS 结果的 EGFR-TKI 研究。

与其他 EGFR-TKI 相比，奥希替尼的真实世界结果是相同的。显示的是一项多中心回顾性研究，包括 172 名患者。

无论是PFS还是OS，奥希替尼都有明显的好处。

该研究包括 548 名患者，中位 PFS 接近 17 个月，结果支持奥希替尼在现实世界中的疗效。

这是一项一线奥希替尼治疗晚期小细胞肺癌的观察性研究，旨在探索其真实世界的疗效和安全性。

mTTD中位治疗时间可达25.3个月，PFS为18.9个月，有效率约75%。

该研究的安全性与之前的研究非常一致。

通过细分人群可以看出，对于缺失和缺失的患者，PFS可以转化为OS获益，但二代TKI和第一代TKI的PFS并不能转化为OS获益。

指南更倾向于将奥希替尼作为渐进治疗后常见罕见突变的推荐。

二代TKI和三代TKI在罕见突变中的地位良好，一线治疗首选奥希替尼，常见和罕见突变全程推荐奥希替尼。

对于一线奥希替尼耐药的机制和治疗，可以详细回顾：

【肺癌轶事】王英义教授：山河无路，……靶向耐药后仍有光明（上）（第5讲）

【肺癌轶事】王颖一教授：黑暗中还有一个村庄，……靶向药后耐药的曙光（下）（第6讲）

对于一线和20外显子敏感突变，首选还是奥希替尼，国内CSCO指南也推荐。

总结

1) 研究或真实世界研究观察到第三代药物比第二代 TKI 更有效。

2) 总体而言，奥希替尼的不良反应较低。

3）第三代药物脑转移数据完善，优于常见的第一代TKI。对第三代药物耐药的后续治疗只能依靠化疗和免疫治疗相结合，抗血管生成治疗也能发挥作用。

综上所述，在现实世界中哪种模式最好还是有待进一步探索。

视频指南：

【肺癌轶事】王颖一教授：EGFR靶向药物，3好还是1/2+3好？（第 32 讲）

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