EGFR基因对肺癌细胞的重要作用，你知道吗？

本材料将帮助您理解：

肺癌的简单常识

EGFR基因对肺癌细胞的重要作用

EGFR基因突变的药物选择

为什么易瑞沙和特罗凯对外显子突变无效？

什么是肺癌？

肺癌是一种发生在肺部的癌症，目前是世界上最致命的癌症之一。医生根据显微镜下肺部细胞的形状来诊断肺癌。肺癌有两种分类：小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（）。非小细胞肺癌（）的患病率非常高。腺癌、鳞状细胞癌、大细胞癌均为非小细胞肺癌。

什么会导致癌症？

癌症是我们基因变化的结果。基因是蛋白质合成的重要基础。基因的变化称为突变，突变可能会引起蛋白质表达的变化。这些变化会导致细胞复制失控，从而导致癌症。

肺癌最可能的原因是吸烟。然而，并非所有肺癌患者都是由吸烟引起的。其他触发因素包括接触氡气、石棉和其他污染物。

我的癌症突变会遗传给下一代吗？

有两种基因与癌症的发生密切相关。一种是原癌基因，它是从一些正常基因突变而来的。这些正常基因通常决定细胞类型并抑制细胞分裂和生长。频率，当发生突变时，它们的功能会不受控制地开启和关闭，从而导致癌症；另一个是癌症抑制基因，它们就像汽车的刹车踏板，防止细胞分裂过快并产生免疫。控制。

即使一个人天生具有正常基因，其中一些可能会随着年龄的增长而发生突变，但这些基因突变是后天获得的，不会遗传给后代。

相应地，如果一个人天生就有异常基因，他的细胞一开始就会携带突变，随着时间的推移，他可能会在更早的时候患上癌症的突变。

什么是EGFR？

EGFR 是基因和蛋白质的通用名称。 EGFR基因合成EGFR蛋白。 EGFR蛋白是ERBB蛋白家族的成员，我们也称之为。 EGFR是表皮生长因子受体的缩写，我们可以简单理解为“受体”。 “受体”分为三部分，一是穿过细胞膜的，一是在细胞内的，一是在细胞外的。

“接收器”接收来自外部的信号，告诉细胞生长、分裂或死亡。这些信号根据需要关闭或打开。但是EGFR不像其他的“接收器”，它可以接受很多不同的信号。

在健康细胞中，EGFR 与激活 EGFR 蛋白的信号结合。然后它与另一个活跃的 EGFR 配对。配对成功就像解锁密码成功进入细胞内EGFR的部分。

进入细胞后，EGFR 可以开启其他蛋白质，开启的蛋白质可以协同工作。 EGFR 可以启动至少三种不同的细胞和生长途径，例如：PI3K、RAS 和 PLC-（图 1-A）。当信号停止时，EGFR蛋白关闭并解离（图1-B）。

突变如何影响正常蛋白质的工作？

例如，由于EGFR的突变，两个EGFR的信号可能相互匹配，一起打开保险箱。结果其中一个变异了，保险柜打不开。然后一个或多个原本正常工作的蛋白质没有按预期打开或关闭。也就是说，保险柜可能会打开，也可能保险柜打开后没有关上，蛋白质的工作不会停止而失控。这可能会导致癌症。

什么是外显子缺失突变？

EGFR 外显子 19 缺失是改变 EGFR 蛋白的特定变体，EGFR 蛋白是基因的一部分的外显子。 EGFR基因有28个外显子。每个外显子产生一个EGFR蛋白。 EGFR蛋白有1210个氨基酸。蛋白质的内部部分从氨基酸 669 开始，一直到蛋白质链的末端。外显子 19 负责产生氨基酸 729-761。

外显子缺失引起的突变EGFR蛋白会缺少一些氨基酸。大多数外显子 19 缺失发生在氨基酸 746 和 753 之间。例如：下图显示了 EGFR 外显子 19 缺失 E746-A750。红框内的氨基酸在突变的EGFR中不存在。

突变的影响是什么？

这些突变位于细胞内的 EGFR 部分，当内部部分打开时，它会吸引其他蛋白质。在绝大多数具有这些突变的细胞中，EGFR 的内部部分比正常的 EGFR 更快地开启并保持更长的时间，这意味着具有这些突变的细胞可能会失去控制并最终导致癌症。

为什么厄洛替尼和吉非替尼能控制癌症？

靶向药物是抑制 EGFR 外显子 19 缺失的靶点。厄洛替尼和吉非替尼是靶向EGFR内部的药物，（图2）。这些靶向药物抑制或阻止EGFR内部打开其他蛋白质。其他类似的靶向治疗药物也可以起到同样的作用。

靶向药物的作用机制是抑制突变的EGFR打开其他蛋白质。但是EGFR蛋白有1210个氨基酸。特定氨基酸缺失会使靶向药物失效。

详情：为什么外显子突变，易瑞沙和特罗凯无效？

在外显子 19（和）中，用携带 2 个不同插入序列的突变 EGFR 构建体转染 Ba/F3 细胞导致白细胞介素 (IL) 3 非依赖性生长，表明这些突变是致癌的（29）。

然后使用吉非替尼（可逆 EGFR-TKI）和阿法替尼（不可逆 EGFR-TKI）评估所得突变细胞系的 TKI 敏感性。转染外显子 19 插入的 Ba/F3 细胞对两种 TKI 均敏感，类似于携带常见 EGFR 外显子 19 缺失的 Ba/F3 细胞（；图 2A）。

相比之下，携带外显子 20 插入突变的 Ba/F3 细胞 F3 细胞对吉非替尼和阿法替尼均耐药。我们确实注意到，对于两种 TKI，包含外显子 19 插入的细胞比具有外显子 19 缺失的细胞的敏感性稍差。

EGFR外显子19插入突变的体外分析：

A，具有不同外显子19插入的Ba/F3细胞对吉非替尼和阿法替尼敏感，与具有外显子19缺失的Ba/F3细胞相似（ ）。外显子20插入细胞( )对两种药物均耐药。

B，含有外显子 19 插入的 NIH-3T3 细胞在用吉非替尼或阿法替尼处理时显示出磷酸化 EGFR (p-EGFR) 的显着降低，这与生长测定 (A) 一致。 DMSO，二甲基亚砜。

总之，EGFR 外显子 19 插入代表了肺腺癌中一个新的 EGFR 突变家族，建议患有这些突变的肿瘤患者考虑使用 TKI，例如厄洛替尼 TKI 或吉非替尼进行前期治疗。

这些突变与对 TKI 治疗的持久反应相关，与 EGFR 外显子 19 缺失非常相似。尽管这些突变可能是由于它们不同的核苷酸序列而被突变特异性分子检测技术所忽略，但可以通过将片段长度分析整合到多平台基因分型分析中来识别外显子 19 的缺失和插入。

参考资料：

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