罕见EGFR是非小细胞肺癌最早发现的驱动突变

EGFR 是在非小细胞肺癌中发现的最早的驱动突变之一。中国约47%~54%的晚期患者有EGFR突变，外显子19缺失和外显子21突变分别占EGFR突变的约45%和40%，其他突变少见。

在本例中，一名患有 IV 期肺腺癌的中国女性被发现有罕见的 EGFR (2239-2240 TT>CC) 突变。在肺和骨转移迅速进展后，出现耐药性并接受了多种后续治疗，包括抗血管生成和抗PD-1单克隆抗体治疗。

学习过程

一名 54 岁的中国女性，无吸烟史，胸部 CT 扫描显示左上肺有结节，同侧纵隔和肺门淋巴结肿大。经检查，没有远处转移的迹象。术后诊断为左上肺中低分化腺癌伴纵隔淋巴结转移。免疫组织化学显示 ALK- 和 ROS-1 呈阴性（图 1a-c），而 PD-L1 呈阳性（≥50%，图 1d）。基因突变检测显示 EGFR 外显子 19 缺失。

术后用培美曲塞和顺铂化疗，然后对纵隔和支气管残端进行放疗。四个月后，PET-CT 检测到多个胸部转移灶。立即口服吉非替尼，每日剂量为 250 毫克，同时对第八胸椎进行放射治疗。吉非替尼治疗1个月后，胸部CT显示无症状的多发性硬化肺转移，MRI显示新的椎体转移。吉非替尼治疗持续三个月，患者背痛加重。胸部 CT 和脊柱 MRI 显示肺部转移性结节的数量和大小增加，椎体中进行性转移性病变。因此，停止吉非替尼治疗。

通过 NGS 检测（390 个基因）在术前石蜡包埋和血浆样本中检测到罕见的 EGFR 突变（位于外显子 19），在石蜡样本中发现 TP53 Q331 突变。二线口服阿法替尼因严重腹泻和黏膜溃疡两周后停用。

随后，用厄洛替尼（每天口服 150 mg）和贝伐单抗（7.5 mg/kg，每 21 天静脉注射一次）进行治疗，然后同时进行椎体和盆腔放疗。患者病情稳定7个月，直到胸部CT显示右肺门软组织肿块和左肺残余结节增大。切除肿大结节，术后诊断为低分化腺癌，ALK-V、ROS-1、PD-L1阴性（图1e）。

FFPE 样本的进一步 NGS 分析显示 EGFR 和 TP53 Q331 突变、MYC 扩增和高肿瘤突变负荷 (TMB)。因此，使用口服奥希替尼代替厄洛替尼和贝伐单抗。在口服奥希替尼治疗的第二个月，PET-CT 显示右肺门淋巴结 18F-FDG 摄取增加（标准化摄取值 7.64）（图 3a、b），停用奥希替尼由于第一个 FFPE 样本中 PD-L1 呈阳性，第二个 FFPE 样本中观察到高 TMB，因此给予派姆单抗联合顺铂-培美曲塞栓剂方案治疗三个周期，直到增加 18F-FDG 摄取PET-CT扫描观察到右侧胸膜肿块（图3c、d），提示疾病进展。因此给予白蛋白结合型紫杉醇和卡铂。

结果讨论

目前，关于 TKI 原发性耐药机制的研究有限。在这种情况下，患者对吉非替尼耐药，显示出原发性快速耐药。在该患者中尚未确定原发性耐药的可能机制，例如体细胞突变和种系、EGFR 或 BIM 缺失突变。相反，NGS检测发现了一种罕见的原发性EGFR突变，即外显子19突变，提示其可能与对吉非替尼的快速耐药有关。

值得注意的是，该病例也对奥希替尼耐药。这是EGFR罕见突变和第三代TKI治疗效果的首次报道。但由于该突变罕见，该突变与奥希替尼耐药之间的关系需要进一步研究验证。

在该患者中，在奥希替尼治疗后，在转移灶中也发现了 MYC 扩增。由于缺乏与治疗后获得的 NGS 数据相比的相应数据，我们无法评估 MYC 是否对一线 TKI 治疗产生耐药性。 MYC 扩增与对第三代 TKI 耐药之间的关系此前未见报道，因此需要进一步的证据。

在这种情况下，厄洛替尼与贝伐单抗联合使用可能会增强对突变培养基 TKI 的反应性。由于患者对阿法替尼不耐受，因此无法在这种情况下评估后续第二代 TKI 的疗效。

在这种情况下，患者在原发肿瘤中 PD-L1 表达阳性（≥50%），在转移灶中 TMB 高，表明他们可能受益于 PD-1 免疫检查点抑制剂治疗。然而，在使用派姆单抗和顺铂-培美曲塞治疗后，病情无法得到控制，PFS仅持续了4个月。研究数据显示EGFR突变患者对PD-1抑制剂的反应率较低。

研究结论

结果显示EGFR外显子19突变对第一代TKI吉非替尼和第三代TKI奥希替尼均耐药，而贝伐单抗和厄洛替尼2018年6月；9(6):745-74 9.

J 迪斯。 2016;8:E542-6.

国际临床杂志 .2015;8:8603-6.

关联基因检测

15基因检测肺癌精细检测

EGFR, ALK, ROS1、MET, BRAF, , RET, /2/3、NRAS, KRAS,, TP53、

全实体瘤中的550个基因检测

靶向治疗综合指导

1

筛选已批准的针对癌症类型的靶向药物

2

筛选各种癌症类型的已批准靶向药物

3

综合评价靶向耐药信息

4

筛选靶向药物的最新临床试验

免疫治疗综合指导

1

TMB 评估

2

MSI 评估

3

PD-L1 评估

4

超进展和耐药性的评估

化疗药物综合指导

常见家族性遗传肿瘤综合征筛查