化学和作用机理:奥希替尼的市售形式

化学和作用机制:

奥希替尼是一种小的单苯胺嘧啶分子,起共价作用。甲磺酸奥希替尼()的分子式为•,该化合物的分子量为596 g/mol。奥希替尼是阿斯利康()开发的针对对第一代和第二代药物耐药的双突变(即激活突变+)EGFR的一系列小分子抑制剂的一部分。奥希替尼在结构和药理上与其他获批药物不同。

奥希替尼 ( ) 不可逆地与某些 EGFR 突变体 (,19 外显子) 结合

亚缺失并含有双突变体)浓度比野生型 EGFR 低约 9 倍。在临床前模型(例如细胞系和肿瘤植入模型)中,奥希替尼 ( ) 显示出对含有 egfr 突变(,+、外显子 19 缺失和外显子 19 缺失+)活性的恶性肿瘤的强大疗效。

这两种药理活性代谢物在母体中循环约 10%,具有与奥希替尼相似的抑制特性。保留与奥希替尼相似的效力 ()。外显子缺失和突变(约 8 倍)和 EGFR 野生型(约 15 倍)观察到更强的效力。奥希替尼()的半衰期均大于50小时。在体外,奥希替尼( ) 在临床相关浓度下也能抑制 , , , ACK1 和 BLK 的活性。

奥希替尼 ( ) 以阿斯利康 () 品牌名称 ™ 的形式销售。奥希替尼有 40 mg 或 80 mg 片剂,差别相当于 47.7mg 和 95.4mg 甲磺酸奥希替尼。

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该药物的药效学已在人体心脏电生理学中进行了研究。在每天接受 80 mg 奥希替尼治疗的 210 名患者中评估了心率校正 QT (QTc) 间期增加的可能性。药代动力学/药理学分析表明,QTc 间期增加呈浓度依赖性。性。其他器官系统的药效学尚未见报道。

药代动力学:

血药浓度-时间曲线下面积(AUC)、最大血药浓度(Cmax)和最小血药浓度(Cmin)在20-剂量范围内呈线性药代动力学变化(即0.25-3 倍推荐剂量)。奥希替尼口服给药导致 3 倍蓄积,15 天后达到稳态暴露。在稳定状态下,Cmax/Cmin 比值大于 1.5 倍。奥希替尼代谢物和总和的 AUC 约为奥希替尼暴露量的 10%。亚裔患者与非亚裔患者的药代动力学暴露无显着差异。

吸收:

报告达到 Cmax 的中位时间为 6 小时。与禁食条件相比,食用高脂肪或高热量膳食会使奥希替尼浓度差异延长 14% 和 19%。

奥希替尼 ( ) 在稳态时的平均分布容积为 986 L,血浆蛋白结合基于其化学性质。

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淘汰:

血浆浓度随时间降低,平均半衰期为 48 小时。

新陈代谢:

奥希替尼的主要代谢途径是氧化和脱烷基化。

排泄:

奥希替尼()主要存在于粪便(>65%)和尿液(

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特定人群:

根据年龄、性别、种族、体重、吸烟状况、轻度至中度肾功能不全或轻度肝功能不全,奥希替尼的药代动力学没有临床显着差异。目前尚无奥希替尼在重度肾功能不全或中重度肝功能不全患者中的药代动力学数据。

药物相互作用:

() 是一种竞争性抑制剂。不禁止,1A2、2A6、2B6、2C9、2C19、2D6 和 2E1。该药物诱导和酶促。奥希替尼是 p-糖蛋白和 atp 结合盒亚家族 G 成员 2 的底物,但不是有机阴离子转运多肽蛋白。在人群中,奥希替尼暴露于西替尼不受同时服用奥美拉唑的影响。

致癌性、诱变和生育能力:

奥希替尼尚未经过专门测试的致癌性研究。该药物在体外或体内实验中均未造成遗传损伤。服用奥希替尼可能会损害雄性动物的生育能力。非临床女性生育力研究表明,该药可能会影响卵巢、子宫和阴道。老挝第二药厂的奥希替尼()和专利药有什么区别?详情请扫描二维码咨询:

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