两大PD-1单抗登陆中国大陆，局部晚期患者可以接受免疫治疗

导读

随着两大PD-1单克隆抗体陆续登陆中国大陆，不少肺癌患者担心，如果有基因突变，能否接受免疫治疗？这个问题的答案可以用一句话来概括：单药疗效不高，具体情况具体分析。

因为肺癌是一种非常复杂的疾病，不能简单的说“能”或“不能”，而必须结合患者自身的情况。那么针对基因突变患者的免疫疗法究竟是什么？我们根据近期的大量研究，对患者和朋友进行慢速分析。

说到基因突变，你指的是哪些基因突变？目前的研究大多涉及非小细胞肺癌（）最主流的敏感突变，即EGFR、突变和ALK重排，我们也将重点分析这些突变的免疫治疗。当然，非小细胞肺癌还有很多其他的突变，比如ROS1、BRAF、MET，这些比较少见的突变的免疫治疗，后面我们也会介绍这些突变的免疫治疗。

那么我们所说的免疫疗法是什么意思呢？目前（2018）肺癌的临床免疫治疗主要是免疫检查点抑制剂（ICI），更狭义的是各种PD-1/PD-L1单克隆抗体。

局部晚期疾病患者可以接受免疫治疗

肺癌是一种复杂的疾病，具有不同的阶段和不同的治疗方案。这里的局部晚期是指不能手术的Ⅲ期患者。这些患者的肿瘤没有远处转移，但由于肿瘤的大小和位置，手术是不可能的。这些患者之前的标准治疗是同步放化疗，5年生存率约为15%。在 2017 年 ESMO 大会上报告了一项非常重要的研究，其结果改变了这些患者的治疗前景。

该研究包括 713 名局部晚期疾病患者，他们随机接受安慰剂或治疗 12 个月。这些患者在含铂化疗和同步放疗后病情得到控制。它是一种 PD-L1 单克隆抗体。研究结果显示，在治疗12个月时，与安慰剂相比，2个月后肿瘤再次生长，中位无进展生存期（PFS）达到16.8。安慰剂的中位PFS仅为5.6个月，既往研究表明局部晚期同步放化疗的总生存期仅为20个月左右。

值得注意的是，该研究还包括EGFR突变阳性患者。这些患者在同步放化疗后也受益于治疗，但益处不如 EGFR 突变阴性患者显着。

上图中的数据点越向左倾斜，治疗的益处就越大。请注意，EGFR（EGFR阳性）的数据点相对（阴性）向右。

尽管 EGFR 突变阳性患者的获益不那么明显，但 FDA 仍然批准了对含铂同步放化疗后疾病没有恶化的不可手术 III 期患者的治疗，不排除基因突变患者。

不建议晚期患者进行一线免疫治疗

晚期为IV期，即肿瘤已经转移。一线治疗是指疾病晚期患者最初接受的全身治疗方案。目前（2018 年）没有一种一线免疫治疗方案被批准用于治疗 EGFR 突变或 ALK 重排的患者。即使在PD-L1强阳性的患者中，免疫治疗的疗效仍然很差。

在派姆单抗（一种PD-1单克隆抗体，俗称K药）一线治疗EGFR突变的II期临床研究中，73%的受试患者PD-L1≥50%为强阳性, 但本研究中派姆单抗的客观缓解率几乎为 0！在以往的研究中，帕博利珠单抗对PD-L1强阳性和EGFR突变阴性患者的客观缓解率可以达到44.8%，差异太显着。

单药免疫治疗不起作用，那么免疫治疗联合靶向治疗能起作用吗？事实上，它不起作用。不管是EGFR突变还是ALK重排，免疫治疗联合靶向治疗并没有增加疗效，反而增加了毒性。

因此，一线治疗仍为靶向治疗，疗效好，成本相对较低。

晚期患者可能需要联合二线免疫治疗

二线治疗是指一线治疗失败后的后续全身治疗，依此类推，也包括三线治疗。两种已获批用于二线治疗的PD-1 mAb：派姆单抗和纳武单抗（俗称O药）不排除EGFR突变和ALK重排的患者。那么二线免疫治疗的疗效如何呢？2018年ASCO年会报道了美国FDA的一项荟萃​​分析，显示EGFR突变患者的二线和后线单药免疫治疗效果不如单药多西他赛。

EGFR 突变 EGFR 野生型 ICI 免疫检查点抑制剂 Doc

上图显示，接受免疫治疗的EGFR突变患者的PFS和OS均短于多西他赛。接受免疫治疗的EGFR突变患者的PFS和OS也短于EGFR野生型患者。

PR 部分缓解、CR 完全缓解 ORR 客观缓解率

从上图可以看出，EGFR突变患者接受免疫治疗的客观缓解率低于多西他赛。

单独的免疫疗法是行不通的，那么联合疗法呢？似乎可以，该研究包括先前接受过至少一种靶向治疗方案的具有 EGFR 突变和 ALK 重排的非鳞状细胞患者。患者被随机分为A组紫杉醇+顺铂+（一种PD-L1单克隆抗体）、B组紫杉醇+顺铂+贝伐单抗+、C组紫杉醇+顺铂铂。结果A组和B组的总生存期均长于C组，B组4药联用的中位总生存期最长，尚未达到。超过 60% 的患者存活超过 26 个月。化疗组 C 的中位总生存期仅为 17.5 个月。

A、B、C组的总生存曲线

那么在一线靶向治疗失败后，是否有必要更换这种重磅四药联合免疫疗法呢？这需要详细分析。靶向治疗也有许多二线治疗选择。比如EGFR突变导致耐药性被奥希替尼替代作为二线治疗，效果也很好。还有称为钻石突变的 ALK 重排，依次应用 ALK 靶向药物。超过 60 个月的总生存期并不少见。

因此，当患者一线靶向治疗失败时，最好重新活检，看看是否有明确的耐药机制。，紫杉醇+顺铂+贝伐单抗+阿特珠单抗这种免疫治疗方案也是不错的选择。

其他驱动基因的免疫治疗

在2018年ASCO年会上，有驱动基因免疫治疗的专题报告。在结论部分可以看出，驱动基因免疫治疗除KRAS突变和吸烟BRAF突变外效果不佳。一线治疗基本上不考虑免疫治疗。在常规治疗失败后考虑进行免疫治疗。

不同驱动基因的免疫治疗效果及推荐策略如下：

对于EGFR突变和ALK重排的主流患者，如果疾病分期为局部晚期，即不能手术的III期，在同步放化疗后病情没有恶化的情况下可以接受免疫治疗。

晚期，即IV期EGFR突变和ALK重排的治疗，仍以靶向治疗为主。当靶向治疗失败且没有明确耐药机制时，可考虑免疫治疗，但应联合化疗和抗血管生成药物。更好。

至于其他驱动基因，除了KRAS和吸烟BRAF突变外，免疫治疗无效，一般在常规治疗失败后才考虑免疫治疗。

参考：

1、 J. 等人。在 III 非细胞肺中。N Engl J Med 2017;377:1919-1929

DOI: 10.1056/

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3、 等。非细胞肺 () (pts) 与 (ICI) 或 (doc) 的元。临床杂志 36, 2018 (; 9029)

4、马克 A. 等人。(OS) of ，Ph 3 of () + () ± (bev) vs + bev in 1L (NSQ)。临床杂志 36, 2018 (; 9002)@ >

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