胃癌靶向治疗的研发进展及展望展望

胃癌在我国是高发肿瘤,早期诊断率低。大多数患者确诊时已处于晚期,药物治疗已成为主要方法。传统化疗药物的疗效已达平台期,进一步开发新型分子靶向药物成为提高疗效的关键。从靶点来看,目前胃癌有效的靶向治疗仍集中在抗人表皮生长因子受体-2(HER2))和抗血管内皮生长因子(VEGF)通路上。近年来,免疫检查点抑制剂逐渐兴起,在晚期胃癌的抢救性治疗中颇有成效,针对其他途径的新药也在研发中,其中部分显示出良好的前景。本文重点介绍现状胃癌靶向治疗及近年来的研发进展,回顾并展望未来发展趋势。

1、抗HER2通路

1.1曲妥珠单抗

1.1.1 一线治疗

2010年TOGA研究结果的发表,开启了胃癌靶向治疗时代,确立了曲妥珠单抗在HER2阳性晚期胃癌一线治疗中的地位。与标准化疗(顺铂+氟尿嘧啶)相比,曲妥珠单抗联合化疗提高了总生存期(OS)(13.8 个月 vs 11.2 个月,P= 0.0046),晚期胃癌的OS也首次超过1年,除了TOGA研究中使用的顺铂+氟尿嘧啶方案外,后续多项II期研究探索了其他化疗方案和曲妥珠单抗的疗效兼容性表明曲妥珠单抗与卡培他滨 + 奥沙利铂、多西他赛 + (S-1), 多西他赛 + 奥沙利铂) 等其他替代品联合使用沙利铂 + 5-FU 或顺铂 + S-1 的组合可达到与TOGA研究。这些方案进一步丰富了曲妥珠单抗一线化疗相容性的选择。

1.1.2 跨线治疗

由于曲妥珠单抗在一线治疗中取得了良好的疗效,是目前唯一对胃癌有效的HER2抑制剂,为了充分发挥其疗效,国内外学者探索了曲妥珠单抗的跨线应用复旦大学附属中山医院的一项前瞻性研究探讨了在一线曲妥珠单抗治疗进展后,改变化疗方案,二线继续联合曲妥珠单抗的治疗模式。与单用二线化疗相比,曲妥珠单抗持续联合可延长无进展生存期(PFS)(3.1 个月 vs 2.0 个月,P=0.00 8),提示曲妥珠单抗的跨线应用似乎有潜在的益处。但这一结果并未在后续研究中得到证实。2018年ASCO会议报告了II期(T-ACT)研究的结果,纳入铂类和氟尿嘧啶联合曲妥珠单抗治疗进展的91例患者,随机接受紫杉醇联合曲妥珠单抗vs紫杉醇单药二线治疗,两组PFS和OS无显着差异(PFS: 3.68 个月 vs 3.19 个月,P=0.33;OS:10.2 个月 vs 9.95 个月,P= 0.@ >20). 随后的探索性研究发现,约69%的患者在一线治疗进展后失去了HER2扩增,这可能是主要原因用于曲妥珠单抗跨线治疗失败。一项结果表明,鉴于胃癌的高度异质性和 HER2 驱动效应与抗 HER2 治疗的动态演变,曲妥珠单抗的跨线治疗还不能“一成不变”。筛选跨线治疗潜在受益人群的前提为后续研究提供方向。

1.1.3 维持与围手术期处理

曲妥珠单抗正在胃癌治疗的其他领域进行探索,例如维持期和围手术期。回顾性研究显示,一线曲妥珠单抗联合化疗后,曲妥珠单抗单药维持治疗耐受性良好,中位OS​​为16.4个月。一项多中心 II 期临床研究评估了曲妥珠单抗在局部晚期胃癌围手术期治疗中的疗效和安全性。结果提示,4个周期的曲妥珠单抗联合DOF方案(多西他赛+奥沙利铂+氟尿嘧啶的病理完全缓解率)可达20%以上,可能成为一种很有前景的新辅助治疗模式。目前,更多领域的曲妥珠单抗研究正在进行中,这些研究结果将一一公布,为胃癌抗HER2治疗的整体管理提供更多理论依据。

贝伐珠单抗是免疫还是靶向

1.2 其他抗 HER2 疗法

除曲妥珠单抗外,其他已成功治疗HER2阳性乳腺癌的药物在胃癌治疗中均失败,包括拉帕替尼(二线、一线研究)、抗体-药物偶联药物(TDM1;二线研究)和帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗(一线研究)。这些失败的研究表明,同一信号通路的状态和作用在不同的肿瘤类型中可能是不同的。 HER2在胃癌中的高异质性以及表达模式随治疗的演变都表明HER2途径可能不是胃癌的单一驱动因素。相关因素及耐药机制需要在基础研究和转化研究中进一步探索。

因此,尽管有各种针对胃癌的抗 HER2 研究,但曲妥珠单抗仍然是唯一的标准。靶向HER2通路的优势人群的筛选以及新的抗HER2药物(如ZW25、和RC48-ADC)的出现能否注入新的治疗思路,值得期待。

2、抗VEGF通路

VEGF通路是参与肿瘤血管生成的重要信号通路。胃癌的靶向治疗也针对这一途径进行了许多尝试。从研究结果看,无论是单克隆抗体还是小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKIs),一线治疗均未取得阳性结果,但在二线和抢救治疗中仍能带来一定的生存获益.

2.1 mAb

2.1.1 贝伐单抗

贝伐单抗是第一个开发和上市的 VEGF 单克隆抗体。尽管它在许多实体瘤中取得了广泛的成功,但在胃癌中却屡屡失败,无论是晚期一线还是围手术期英国 MRC ST03 研究都没有生存获益。此外,小样本研究结果表明,局部腹腔注射贝伐单抗可有效控制恶性腹水,是未来值得探索的给药方式。鉴于国内众多团队在控制胃癌恶性腹水方面的探索和积累,作者团队目前正在探索贝伐单抗联合化疗对胃癌恶性腹水的疗效,希望这种治疗模式能够解决这一临床问题。问题。问题提供有效的治疗。

2.1.2 雷莫芦单抗

贝伐珠单抗是免疫还是靶向

雷莫芦单抗是一种靶向血管内皮生长因子受体2()的单克隆抗体,在晚期胃癌的二线治疗中取得了可喜的成果。并且两项研究相继证实,雷莫芦单抗在二线治疗中显示出显着的生存获益,无论是单独使用还是与紫杉醇联合使用。目前,我国正在进行雷莫芦单抗二线治疗晚期胃癌的注册研究-ASIA,预计将显示出与全球研究相似的生存获益。此外,雷莫芦单抗在二线治疗中的其他应用模式也在探索中。例如,比较方案(伊立替康+氟尿嘧啶+亚叶酸)或紫杉醇联合雷莫芦单抗的疗效和安全性的研究,日本研究探讨了雷莫芦单抗是否可以跨线应用。预计这些发现可为进一步拓宽雷莫芦单抗的适应症提供依据。

与二线治疗的可喜结果相比,雷莫芦单抗在晚期一线治疗中的疗效并不乐​​观,II期研究以失败告终。 ASCO-GI 于 2018 年发表的一项 III 期研究比较了顺铂 + 卡培他滨/5-FU 联合或不联合雷莫芦单抗治疗初治转移性胃或胃食管结合部腺癌 (G/GEJ) 患者,尽管联合组可以延长中位PFS(5.7 个月 vs 5.4 个月,HR=0.75, P=0.010 6) ,但优势很小,操作系统做到了未达到预定的研究终点(P=0.68)。据此,与贝伐单抗类似,雷莫芦单抗目前也已停药。初步治疗后,是否可以先行抗血管治疗晚期胃癌的一线治疗仍需进一步探索。

2.2 个 TKI

在众多具有抗血管生成作用的小分子TKI中,我国独创的新药阿帕替尼脱颖而出。 III期研究证实,与安慰剂相比,阿帕替尼可延长三线及以上G/GEJ患者的生存时间。基于此,2014年,国家食品药品监督管理总局(CFDA)批准阿帕替尼用于晚期G/GEJ的三线及以上治疗。阿帕替尼还专注于国际多中心研究,正在北美、欧洲和亚太地区进行III期研究,以进一步扩大适用人群。也有大量关于阿帕替尼二线治疗晚期胃癌的研究。 2017年ESMO Asia报道的II期临床研究-301比较了阿帕替尼联合多西他赛和多西他赛二线治疗晚期胃癌的疗效,显示中位PFS、客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)得到改善。阿帕替尼与其他化疗药物的组合也在尝试中。作者中心正在进行阿帕替尼联合伊立替康二线治疗晚期胃癌的研究。预计这些结果将为扩大阿帕替尼的适应症提供依据。让更多患者受益。

除了阿帕替尼,另一种小分子TKI——呋喹替尼()也正在尝试治疗胃癌。 2017年ASCO GI会议报告的一项II期临床研究表明,呋喹替尼联合紫杉醇一周治疗晚期胃癌二线治疗已取得良好初步效果。目前,呋喹替尼治疗晚期胃癌的国家多中心III期临床研究正在进行中,期待后续研究结果的公布。

综上所述,在胃癌抗血管生成治疗领域,雷莫芦单抗在二线治疗中的价值和阿帕替尼在三线抢救治疗中的价值得到了肯定。其他药物的相容性以最大限度地发挥抗血管治疗的功效需要更多的研究。

3、靶向免疫检查点通路

最近,免疫检查点抑制剂的研究如火如荼,其中最具代表性的就是程序性死亡受体-1(PD-1) mAb。PD-1 mAb已用于多种实体瘤。 PD-1单克隆抗体在晚期胃癌治疗中显示出良好疗效,并陆续获批适应症。批准用于适应症。

3.1 抢救处理

贝伐珠单抗是免疫还是靶向

-02 研究是第一个发表的 III 期研究。它招募了 493 名二线化疗失败的晚期 G/GEJ 患者,并以 2:1 的比例接受了 () 或安慰剂治疗。与安慰剂相比,纳武单抗延长了中位 OS(5.3 个月 vs 4.1 个月,P<0.01)。巧合的是,-059 研究(队列1)入组259例接受二线及以上治疗的晚期G/GEJ患者,()单药治疗的中位PFS和OS分别为0个月和5.5个月。基于以上两项结果研究中,日本厚生劳动省和美国食品药品监督管理局(FDA)分别批准了 和 用于治疗三线以上晚期胃癌的适应症。程序性死亡受体配体-1(PD-L1) mAb 平均在 2/3 线人群中与化疗相比失败,这表明在优势人群中的非 PD-1/PD-L1 mAb优于目前的标准疗法,不应在临床研究之外盲目尝试。

3.2 一线及围手术期治疗

在抢救治疗后,PD-1单克隆抗体也在胃癌的一线及围手术期治疗中进行了尝试,多与化疗联合使用。例如,正在进行的 -590 研究比较了派姆单抗 + 化疗与安慰剂 + 化疗对晚期 G/GEJ 的一线治疗。其他类似的一线研究还有-062、-649和-04等,-TION-05和-585将免疫治疗推进到围手术期。预计这些免疫治疗和化疗联合治疗模式将在更多领域开花结果,让更多的胃癌患者受益于免疫治疗。

3.3 生物标志物探索

与晚期结直肠癌类似,除微卫星高不稳定性(MSI-H)/错配修复缺陷(dMMR)外,胃癌没有明确的生物标志物来筛选免疫检查点抑制剂的优势人群。来自韩国的一项回顾性研究结果表明,除了 MSI 状态外,具有高 -Barr 病毒 (EBV)(+)、PD-L1(+) 或肿瘤突变负荷 (TMB) 的患者具有更好的结果。前瞻性 -012 研究和 -059 研究(队列 3) 也显示在 PD-L1 阳性患者中的疗效(-012:ORR 22%;-059:ORR 26%,DCR 36%))的结果更高高于 PD-L1 阴性患者。然而,在 -02 研究中,PD-L1 阳性 (≥1%) 和 PD-L1 阴性 (<1%) 患者的中位 OS 没有显着差异。这些数据表明,PD-L1 表达状态并不是划分人群的完美指标。结合不同的疗效预测因子(如免疫评分和免疫特征)将是未来转化研究的方向。

总之,胃癌不是免疫治疗敏感的癌症。未来的研究方向是人群筛查和联合治疗,有望突破瓶颈。目前,联合治疗的尝试主要包括联合免疫检查点抑制剂、抗血管剂、化疗、放疗等免疫治疗(如嵌合抗原受体T细胞免疫治疗)等,I/II期研究正在紧锣密鼓进行中。面对肿瘤异质性高、免疫原性弱、免疫微环境复杂的胃癌,其免疫联合模式是否会是“1+1>2”还有待后续研究不断探索。

4、瞄准其他途径

虽然在胃癌中尝试了多种靶向治疗,但III期临床研究结果大多为阴性,如PI3K/Akt/mTOR通路抑制剂依维莫司()、聚ADP-(PARP)抑制剂和干细胞抑制剂,等。虽然肝细胞生长因子(HGF)受体MET单克隆抗体失败,但小分子TKI在I/II期研究中表现出良好的活性,III期研究结果尚未公布。其他有希望的单克隆抗体,例如靶向 途径的单克隆抗体。2,在 2016 年 ASCO 年会上公布了 II 期 FAST 研究的结果。 OS和PFS均得到延长,GLOW III期研究已启动,结果可期。

综上所述,胃癌的靶向治疗仍在探索中,未来的研究热点可能包括:继续寻找优势通路和靶点;优化靶向和化疗的结合;以抗PD-1/PD-L1为首的免疫靶向治疗,建立基于生物标志物的预测模型,丰富优势人群是未来研究的重中之重。随着基础和临床研究的不断深入,路虽堵,但已来。

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