奥希替三阳突变对奥希替尼产生耐药的有效治疗策略研究

奥希替尼是一种针对突变的靶向药物，但位点突变会导致对奥希替尼产生耐药性。 （目前对于第三代靶向耐药机制，除了EGFR基因自身产生的耐药突变（,,, [1]等）外，其他还有C-Met扩增、BRAF突变、表型转换等。等可引起对第三代靶向药物的耐药性）。研究表明，绝大多数突变患者仍然呈阳性。 /双阳患者能否受益于靶向药物取决于两者的排列：1、对于突变顺式排列的患者，目前尚无有效的靶向治疗；2、对于突变排列的患者在反式中，研究表明他们可以从吉非替尼联合奥希替尼中受益。但有趣的是，吉非替尼和奥希替尼的组合对 //19-del 或三阳性突变无效。 Ken[2]的研究表明，//19-del或三阳性突变可以从中受益，而抗EGFR单克隆抗体的组合对三阳性突变更有效。邯郸市中心医院胸外科刘宇

为了探索三阳性突变的有效治疗策略，研究人员使用细胞活力测定筛选了 30 种靶向药物。 （它是日本武田制药公司开发的新一代ALK抑制剂，于2017年4月28日通过FDA加速审批，商品名列于治疗ALK阳性非小细胞肺癌患者。克唑替尼治疗后疾病进展或不耐受）。继续与吉非替尼和奥希替尼（Ba/F3细胞体外）比较：//19-del三重突变的IC50为55.5nM，远低于吉非替尼和奥希替尼。奥希替尼的IC50值如下图所示：

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同时， 也验证了三重突变的抑制作用，可以降低EGFR的磷酸化和下游信号，如下图所示：

当然，//的三阳突变也有效，但效果比//19-del三阳突变略差。

研究进一步发现它通过与 ATP 竞争结合 EGFR 激酶结构域而发挥作用。计算机模拟模型表明，它可以不受空间位阻地进入ATP结合区，并能与M793的酰胺骨架形成两个氢键。

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另外，通过计算机模拟模型与其他一些TKI药物分子结构的对比分析，发现它能够如此紧密地与三阳性EGFR的ATP区域结合，因为氧化膦结构在分子起重要作用，如下图红圈所示：

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参考以往文献中联合治疗的经验，本研究还评估了联合或三正突变的疗效。体外细胞活力测定结果表明，加入抗EGFR单克隆抗体后IC50值降低了3倍，如下图红框所示：

小鼠体内实验结果表明，联合治疗可以缩小三阳性小鼠的肿瘤，延长移植瘤小鼠的生存期，如下图a/c所示：

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总之，这项研究的结果表明，无论体外或体内测定如何，组合或 //19-del 或三阳性突变都是有效的。本文的分子结构分析和联合用药的分析都可以为今后的临床研究提供方向。