贝伐单抗和奥拉帕利是复发性卵巢癌的新希望

目前,卵巢癌的标准治疗是以手术为主的综合治疗。除少数早期患者外,大部分患者术后需辅助紫杉醇+铂类化疗。

80%的卵巢癌患者在一线治疗中可达到完全缓解,但仍有70%以上的患者在5年内复发。复发后的各种治疗选择有限且容易产生耐药性。在精准治疗的指导下,靶向药物成为复发性卵巢癌的新希望。

贝伐单抗和奥拉帕尼是两个众所周知的靶向药物,以它们为代表。目前,临床上针对卵巢癌患者的靶向药物治疗主要包括抗血管生成药物和PARP抑制剂。

抗血管生成药物

代表:贝伐单抗、帕唑帕尼、西地尼布​​等。

治疗原则:与仅作用于肿瘤细胞增殖的化疗药物不同,抗血管生成药物与VEGF特异性结合,阻止其与受体相互作用,从而对肿瘤血管发挥多种作用,包括:

① 使现有的肿瘤血管退化,从而切断肿瘤细胞生长所需的氧气和其他营养物质;

②使存活的肿瘤血管正常化,降低肿瘤组织间的压力,提高化疗药物向肿瘤组织的输送,提高化疗效果;

③抑制肿瘤血管生成,从而持续抑制肿瘤细胞的生长和转移。

抗血管生成药物按用药方式分为两类:

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贝伐单抗——复发的首选

根据NCCN卵巢癌指南,专家认为以贝伐单抗为代表的抗血管生成元素是复发患者的首选,铂敏感或铂耐药均有效,单药有效率为20% .

在一项针对铂敏感复发性卵巢癌患者的临床研究中,与单独化疗相比,添加贝伐单抗可将无进展生存期 (PFS) 延长 4 个月(8.4 个月 vs1 2.4 月,HR 0.484,P 也就是说,与单纯化疗相比,贝伐单抗+化疗的治疗方案可以将患者的复发时间延长4个月。

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然而,贝伐单抗可能会导致高血压、动脉血栓形成和肠穿孔。胃肠道穿孔高危患者禁用。如果患者对化疗加贝伐单抗有反应,可以在化疗停止后继续使用贝伐单抗作为维持治疗,直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。

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帕唑帕尼——需要减少副作用

根据5.6个月的临床试验结果(17.9个月vs 12.3个月),与安慰剂相比,帕唑帕尼可显着改善和延长患者的无进展生存期(PFS) , P=0.0021)。然而,同一项研究并未显示亚洲女性的 PFS 获益(18.1 月 vs 18.1 月)这也是为什么在中国卵巢癌患者的治疗方案中并不常见。

帕唑帕尼维持治疗的主要副作用包括高血压、中性粒细胞减少、血栓形成、腹泻、肝损伤、脱发和恶心等。约3/4的亚洲女性和53%的非亚洲女性在治疗过程中,由于副作用需要减少剂量。

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阿帕替尼——俗称“艾坦”

与贝伐单抗等注射药物相比,口服阿帕替尼使用更方便,受到很多患者的青睐。

阿帕替尼最初用于治疗二线化疗失败的晚期胃癌患者。是我国自主研发的靶向药物。虽然目前只有胃癌纳入适应症,其他癌症类型也处于试验阶段,但仍有相当一部分卵巢患者在使用。阿帕替尼联合顺铂。

根据一项临床试验结果:阿帕替尼联合顺铂腹腔输注治疗卵巢癌恶性腹水疗效显着,腹水VEGF可能是其疗效的预测指标。

阿帕替尼的副作用包括:高血压、蛋白尿、出血、手足综合征、腹痛和腹泻。

PARP抑制剂

代表人物:奥拉帕利、尼拉帕利、卢卡帕利

治疗原则:PARP抑制剂通过抑制肿瘤细胞DNA损伤的修复,促进肿瘤细胞凋亡,可增强烷化剂和铂类药物的放化疗疗效。该药物利用了遗传性乳腺癌的“阿喀琉斯之踵”。这种弱点是由一种名为“”的基因缺陷引起的,这种缺陷限制了癌细胞修复受损DNA的能力。

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8月23日,奥拉帕尼获批上市,开启了中国卵巢癌PARP抑制剂靶向治疗时代。在此之前,已有不少卵巢癌患者通过海外购药渠道使用过奥拉帕尼。,部分患者通过牧健平台申请尼拉帕尼的临床试验。

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奥拉帕尼——第一个 PARP 抑制剂

奥拉帕尼是目前市场上首个口服ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂,可抑制DNA修复,对BRCA基因突变等DNA修复障碍的肿瘤细胞具有双重抑制作用。在 BRCA 突变患者中,细胞和临床水平均显示出有效的抑制作用。

根据奥拉帕尼的临床试验结果:奥拉帕尼对既往铂类化疗失败的复发性BRCA胚系突变卵巢癌患者进行维持治疗,无进展生存期(PFS)达到30.2个月(最长可达2年半),相比安慰剂(PFS只有5.5个月),足足延长了两年多。

与其他靶向药物相比,奥拉帕尼的副作用相对较少。常见的副作用包括:贫血、恶心、呕吐、腹泻、疲劳、关节和肌肉疼痛等。

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– 预计明年在中国推出

根据最近公布的尼拉帕尼试验数据结果,与安慰剂相比,在“化疗间隔期”使用尼拉帕尼维持治疗,无论患者是否存在BRCA胚系突变,都具有神奇的效果:

①BRCA种系突变阴性患者疾病进展风险降低55%,无进展生存期(PFS)延长至2倍以上(9.3个月vs.3. 9个月);

②在 BRCA 种系突变阳性患者中,效果更显着,疾病进展风险降低 73%,PFS 增加近 4 倍(21 个月 vs 5.5 个月)。这表明 BRCA 突变是尼拉帕尼治疗获益的有利因素。

副作用方面,尼拉帕尼与奥拉帕尼相似,主要表现为血小板减少、贫血和中性粒细胞减少。

尼拉帕尼尚未在中国上市,卵巢癌患者可通过海外购药使用。

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卢卡帕利——鲜为人知

与广为人知的奥拉帕尼和尼拉帕尼相比,鲜为人知的卢卡帕尼也是一种PARP抑制剂,作用机制与奥拉帕尼和尼拉帕尼相同。

2016 年 12 月 19 日,美国食品药品监督管理局 (FDA) 加速批准 用于治疗 BRCA 突变的晚期卵巢癌经过两线或多线化疗。

临床数据表明:治疗的客观缓解率为54%;

在铂类敏感患者中,对治疗的客观反应率为 66%;

在铂类不敏感患者中,治疗的客观反应率为 25%;

在铂类难治性患者中,对治疗的客观反应率为 0%;

有基因突变的患者对治疗的客观反应率没有差异。中位缓解持续时间为 9.2 个月。

最常见的不良反应(发生率大于或等于 20%)是恶心、疲劳(包括虚弱)、呕吐、贫血、腹痛、味觉障碍、便秘、食欲下降、腹泻、血小板减少症和哮喘。10% 的患者因不良反应停药,主要是疲劳和虚弱。0.5% 的患者出现骨髓增生异常综合征/急性髓细胞白血病。

结语

卵巢癌的复发和耐药一直是妇科肿瘤领域的难点。对于复发性卵巢癌患者,应该有一个长期的终生常规计划。选择治疗和维持药物,尽量减少副作用,提高生活质量。

与抗血管生成靶向药物相比,PARP抑制剂具有高效、低毒、耐受性好的优点。一些卵巢癌患者已经接受了6年以上的治疗,这意味着PARP抑制剂可能会导致复发。卵巢癌在未来卵巢癌的临床治疗中发挥着重要作用。

对于卵巢癌患者来说,只有了解各种靶向药物的作用机制、疗效和副作用,才能争取更好的治疗效果、更好的生活质量、更长的生存期。

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