基因胚系突变对未携带致病性/2胚突变的患者

近年来,上皮性卵巢癌的治疗,尤其是一线治疗,正处于快速发展阶段。化疗是基础治疗,主要一线治疗方案有:

然而,最具代表性的是基于基因检测的PARP抑制剂的应用,已经成为卵巢癌一线维持治疗的A类推荐,彻底改变了卵巢癌的整体管理模式预计卵巢癌会慢慢转变为慢性病,甚至有人乐观地认为部分患者可能会康复。 PARP抑制剂的成功极大地激发了科学家和临床医生进一步探索更多可能的治疗策略,推动了基于基因检测的靶向治疗(包括基础研究、转化研究、临床研究等)的蓬勃发展。

大约 15% 至 20% 的上皮性卵巢癌携带 /2 种系突变( ,g; 13% 至 15%)或体细胞突变( ,s; 6% 至 7%)。由于这些突变的高发生率以及针对 BRCA 突变的靶向治疗策略的快速发展,国内外指南建议所有诊断为上皮性卵巢癌的患者,无论其临床特征或肿瘤家族史如何,都应进行生殖系突变检测确定治疗策略、其他肿瘤的风险以及对家庭成员进行相关基因检测的需要。下一代测序 (NGS) 通常用于确定是否存在 /2 种系突变。对于未携带致病性或可能致病性/2种系突变的患者,应进行肿瘤组织DNA的NGS检测,以确定是否存在/2系统突变。

并且是 BRCA-FA 途径的一部分,在 HR 流程中发挥着至关重要的作用。 BRCA功能的丧失会导致同源重组修复缺陷(,HRD)。此外,其他基因也与卵巢癌的遗传易感性风险相关,例如 ( )、 ( ),鉴于此,NCCN 指南建议这些基因中存在种系突变的女性可考虑进行预防性输卵管卵巢切除术。导致 综合征 ( ) 的错配修复基因 (MLH1、MSH2、MSH6 和 PMS2)) 的突变可预测卵巢癌、子宫内膜癌和结肠癌的风险因此,建议卵巢癌癌症患者应考虑进行多基因组(至少包括 , , , , MLH1、MSH2、MSH6、PMS2 和)种系测序检测,而不仅仅是种系突变检测/2。

与PARP抑制剂治疗效果相关的因素包括BRCA基因突变、HRD状态等。在新诊断的晚期卵巢癌中,推荐/2和HRD检测用于指导一线维持治疗的选择卵巢癌。与HRD阴性相比,/2突变或HRD阳性的卵巢癌患者可以从PARP抑制剂单药和双药联合维持治疗中获益更多。研究证据表明,奥拉帕尼维持治疗仅限于 BRCA 突变患者,而尼拉帕尼单药维持治疗不受分子标志物限制(可用于 BRCA 突变或野生型患者)。一线化疗疗程 对于BRCA突变或HRD患者,奥拉帕尼联合贝伐单抗是该人群维持治疗的首选。

1、PARP抑制剂一线维持治疗

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卵巢癌一线维持治疗是指在初始化疗达到CR或PR后的序贯随访治疗,以延缓卵巢癌的治疗。或避免复发,改善患者预后。多项 III 期 RCT 证实了 PARP 抑制剂作为晚期卵巢癌的一线维持治疗的生存获益。 SOLO-1 研究表明,在 BRCA 突变体中,奥拉帕尼与安慰剂相比,PFS 延长 42.2 个月(56.0 个月对 13.8 个月),降低 67%疾病进展的风险。研究证实 整个人群受益于 PFS,其中 BRCA 突变体效果最好,其次是 BRCA 野生型/HRD 阳性患者,而 HRD 阴性患者受益较少,中位 PFS 延长2. 7~11.4个月,疾病进展风险降低32%~60%。双药维持治疗的-1研究表明,贝伐单抗联合Ola与贝伐单抗联合安慰剂相比在BRCA突变和BRCA野生型/HRD患者中具有显着的PFS获益,中位PFS延长11.5 至 15.5 个月,疾病进展风险降低 57% 至 69% 然而,对 HRD 阴性患者没有显着益处。综合以上研究,对于Ⅲ~Ⅳ期新治卵巢癌,推荐使用PARP抑制剂作为CR或PR后的一线维持治疗,Ⅱ期也适用;分型上,主要适用于高级别浆液性癌、子宫内膜样癌,也适用于其他有BRCA突变的卵巢癌;有区别 是的,FDA批准的奥拉帕尼联合贝伐单抗维持治疗的适应症并不限于在初始治疗中使用贝伐单抗的患者,而NCCN指南则将这种双药维持方案限制为仅用于初始治疗另外, FDA 批准的尼拉帕尼维持治疗的适应症不限于 BRCA 突变状态或在初始治疗中使用贝伐单抗,以及 NCCN 关于在初始治疗中使用贝伐单抗的指南对于使用 的患者,尼拉帕尼仅推荐用于 BRCA 患者突变。

2、PARP抑制剂用于复发性卵巢癌的维持治疗

目前,PARP抑制剂已成为铂类敏感和复发性卵巢癌含铂化疗后维持治疗的标准方案,达到CR或PR。可选择尼拉帕尼、奥拉帕尼和卢卡帕尼。那些仍然是 BRCA 突变和 HRD 阳性的人更有益。大的。其他研究表明,与安慰剂组相比,奥拉帕尼组的中位 PFS 延长了 3.6 个月(8.4 个月 vs.4.8 个月),并且疾病进展下降 65%。研究证实,与安慰剂组相比,奥拉帕尼组的 BRCA 突变铂敏感复发性卵巢癌的中位 PFS 延长 13.6 个月(19.1 个月 vs.5.@ >5 个月),疾病进展风险降低 70%; 2020 年宣布的结果显示,g BRCA 突变体的 OS 获益,中位 OS 延长 15 个月(52.4 个月 vs. 37.4 个月)。尼拉帕尼被推荐用于铂敏感复发性卵巢癌维持治疗的证据来自 NOVA 研究。与安慰剂相比, 将 BRCA 突变体的中位 PFS 延长 15.5 个月(21.0 个月 vs.5.5 个月),疾病进展风险降低 73% ; BRCA 野生型/HRD 阳性个体每月中位 PFS 增加 9.1(12.9 个月 vs.3.8 个月),疾病风险降低 62%进展;中位 PFS 延长了 3.1 个月(6.9 个月对比 3.8 个月),疾病进展的风险降低了 42%。 NORA研究是一项针对我国铂敏感复发性卵巢癌的研究。其疗效和安全性与NOVA相似,显示出适合中国患者的有效且安全的每日剂量。研究表明,与安慰剂组相比, 组的中位 PFS 延长了 5.4 个月(10.8 vs.5.4 个月),以及疾病风险进展减少了 64%。

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3、PARP抑制剂用于复发性卵巢癌的后线治疗

主要指接受二线及以上化疗的复发性卵巢癌的治疗。铂类化疗仍是铂类敏感复发性卵巢癌的首选。对于铂类耐药的复发性卵巢癌,治疗难度大,预后差。姑息治疗为主,低毒靶向药物具有独特优势。推荐使用奥拉帕尼、卢卡帕尼和尼拉帕尼。 BRCA突变的铂类耐药复发性卵巢癌的线后治疗。

4、其他药物和药物组合

帕唑帕尼、索拉非尼、厄洛替尼都是受体酪氨酸激酶的小分子抑制剂,一种通过抑制酪氨酸激酶活性来抑制肿瘤血管生成的药物。此外,此类药物往往同时作用于其他靶点[如血小板衍生生长因子受体(-,PDG-FR)、成纤维细胞生长因子受体(re-,FGFR)等],产生相应的生物学效应。贝伐单抗、帕唑帕尼、索拉非尼和厄洛替尼均已被探索作为晚期卵巢癌一线治疗后的维持治疗。目前,贝伐单抗是唯一可用作卵巢癌一线或复发性维持治疗的抗血管生成药物。除贝伐单抗外,帕唑帕尼还被推荐用于晚期卵巢癌患者的一线维持治疗。在复发性卵巢癌的 II 期临床试验中,显示了 18% 的总体反应率。此外,NTRK基因融合阳性的铂敏感或铂耐药复发性卵巢癌可用恩曲替尼和拉罗替尼治疗。曲美替尼可作为铂敏感或铂耐药复发性低级别浆液性卵巢癌的治疗选择。

在有效的单药维持治疗的基础上,上述药物的联合用药也被探索用于晚期卵巢癌的维持治疗,如抗血管生成药物联合PARP抑制剂。 2020 年 5 月,美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准贝伐单抗联合奥拉帕尼用于 HRD 和晚期卵巢癌患者在一线铂类化疗维持治疗期间联合贝伐单抗。

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