靶向药物‎的毒性反‎应如何预防‎?

近20年来,靶向恶性肿瘤特异性信号通路或分子的分子靶向药物得到广泛应用,显着提高了抗肿瘤疗效。但在用药过程中发现,许多分子靶向药物具有不同于传统全身化疗药物的特异性毒性。对这些毒性反应进行预防性治疗、早期发现和及时干预,可以减少或控制药物的副作用,提高患者对治疗的耐受性,提高患者的生活质量。根据作用机制,分子靶向药物大致可分为小分子激酶抑制剂、大分子单克隆抗体和多靶点激酶抑制剂。它的毒性会影响人体的许多系统,包括皮肤、消化系统、心血管系统、呼吸系统、泌尿系统等。针对不同信号通路的治疗药物可以作用于某一系统,产生相同或不同的毒性反应。皮肤毒性 许多分子靶向药物可产生明显的皮肤毒性反应,尤其是表皮生长因子受体(EGFR)通路抑制剂(包括西妥昔单抗、帕尼单抗等单克隆抗体)、靶向药物相关的口服小分子酪氨酸激酶抑制剂对患者的心脏毒性类风湿性关节炎包括左心室射血分数 (LVEF) 降低、心力衰竭和心肌缺血,其中人类表皮生长因子受体 2 (HER2)

曲妥珠单抗等HER2靶向药物引起的心脏毒性 曲妥珠单抗相关的心脏毒性领域 传统的蒽环类药物,表现为无症状的LVEF,临床上比较少见。帕妥珠单抗和拉帕替尼DM1(ado-‎‎‎ine)这三种HER‎2靶向药物也存在心脏毒性风险,但单克隆抗体在转移性乳腺癌的治疗中,也是在临床症状后 LVEF。使用 VEGF 通路抑制剂进行心脏毒性 VEGF 靶向治疗可诱导 LVEF 下降,其中舒尼替尼最常见,贝伐单抗很少见。在一项回顾性临床研究中,舒尼替尼相关的 LVEF 下降超过 28%;在另一项对 6,398 名接受各种癌症治疗的患者的荟萃分析中,舒尼替尼诱发相关心力衰竭的发生率为 4.1%,其中CTCA级心力衰竭发生率为1.5%。VEGF 通路抑制剂的血管毒性高血压癌症研究所 (NCI) 心血管毒性小组建议:在治疗前和治疗期间监测血压;在基线时识别和治疗高血压;治疗24 h血压维持在2 g/d,必须暂停贝伐单抗,如诱发肾病综合征,必须停用靶向药物。

停用VEGF药物后,尿蛋白明显减少,但可残留少量蛋白尿。对于VEGF靶向药物引起的蛋白尿,目前尚无明确的治疗方法,但可以推荐血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素类药物。血管内皮生长因子靶向药物出血的常见副作用是出血风险增加。以轻度鼻衄最为常见,约2%~3%的患者并发严重甚至致命的大出血,如肺鳞状细胞癌大咯血、消化道出血、呕血、颅内出血、流鼻血、阴道出血等。鉴于此,贝伐单抗禁用于肺鳞状细胞癌且有 2 个月内出血史的患者。在过去,曾有接受贝伐单抗治疗的肝细胞癌并发脑转移患者发生致命性颅内出血的病例报告。但后来的数据显示,即使是非出血性脑转移瘤和复发性胶质瘤的患者,发生内出血的风险也相对较低,因此这类患者可以使用 VEGF 抑制剂进行治疗。延迟伤口愈合 贝伐单抗和抗血管生成 KI 可以延迟伤口愈合,因为它们抑制血管生成。因此,除非有特殊情况,围手术期一般需要停用贝伐单抗至少28天;如果临床条件允许,最好在术前停用贝伐单抗至少4周或抗血管生成。TKI成立至少1周,

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与分子靶向药物相关的肺毒性也相对常见。EGFR-TKI 和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mTOR) 抑制剂依维莫司可诱发间质性肺炎。EGFR-TKI通过干扰肺泡上皮细胞修复肺泡壁,诱发肺间质纤维化,并在短时间内引起严重的呼吸困难。发病率约为1%,通常发生在治疗后。在最初的 2-3 周内,患有基础肺病和吸烟的患者发病风险会增加,这种并发症的死亡率约为 33.3%。其他靶向药物也可能并发肺部疾病。‎毒性,例如治疗慢性粒细胞白血病和胃肠道间质瘤的靶向药物,即钠潴留,肺水肿; VEGF信号通路单克隆抗体和小分子肺栓塞、肺肿瘤空洞化;使用西妥昔单抗、曲妥珠单抗、利妥昔单抗时可能发生输液反应,并可能诱发肺支气管痉挛。消化道毒性 分子靶向药物相关的胃肠道毒性表现为:胃肠道穿孔、瘘管形成、腹腔脓肿等,最常见于VEGF单克隆抗体贝伐单抗;并发轻度腹泻、恶心和呕吐,多见于抗血管生成TKI。在临床试验中,腹泻的发生率为30%~79%,其中3%~17%为严重腹泻。恶心和呕吐的发生率分别为30%-58%和10%-48%,其中舒尼替尼发生率最高,索拉非尼最低。VEGF信号通路单克隆抗体和小分子肺栓塞、肺肿瘤空洞化;使用西妥昔单抗、曲妥珠单抗、利妥昔单抗时可能发生输液反应,并可能诱发肺支气管痉挛。消化道毒性 分子靶向药物相关的胃肠道毒性表现为:胃肠道穿孔、瘘管形成、腹腔脓肿等,最常见于VEGF单克隆抗体贝伐单抗;并发轻度腹泻、恶心和呕吐,多见于抗血管生成TKI。在临床试验中,腹泻的发生率为30%~79%,其中3%~17%为严重腹泻。恶心和呕吐的发生率分别为30%-58%和10%-48%,其中舒尼替尼发生率最高,索拉非尼最低。VEGF信号通路单克隆抗体和小分子肺栓塞、肺肿瘤空洞化;使用西妥昔单抗、曲妥珠单抗、利妥昔单抗时可能发生输液反应,并可能诱发肺支气管痉挛。消化道毒性 分子靶向药物相关的胃肠道毒性表现为:胃肠道穿孔、瘘管形成、腹腔脓肿等,最常见于VEGF单克隆抗体贝伐单抗;并发轻度腹泻、恶心和呕吐,多见于抗血管生成TKI。在临床试验中,腹泻的发生率为30%~79%,其中3%~17%为严重腹泻。恶心和呕吐的发生率分别为30%-58%和10%-48%,其中舒尼替尼发生率最高,索拉非尼最低。

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长期接受索拉非尼治疗的患者可能出现胰腺萎缩,并可能并发胰腺外分泌功能不全和顽固性腹泻。对症治疗后腹泻、恶心和呕吐得到改善。CTC‎ AE 3-4 级的严重腹泻需要停药和调整剂量。但必须强调的是,应避免与索拉非尼和舒尼替尼相关的恶心和呕吐,使用 5-羟色胺 3(5-HT3) 抑制剂以防止 QTc 间期延长和尖端扭转型胃肠道穿孔并不常见,但有严重的最容易发生在接受贝伐单抗治疗的结直肠癌患者和上皮性卵巢癌患者中,前者发生率为1%-4%,后者1.3%- 3%。贝伐单抗治疗期间应高度重视急性腹痛。索拉非尼和舒尼替尼还可诱发肝功能异常、转氨酶升高、肝衰竭和死亡。舒尼替尼治疗期间胆红素升高>3倍如果天冬氨酸氨基转移酶(AST)/丙氨酸氨基转移酶(ALT)正常值上限>3倍正常值上限,必须停药。血液学毒性 红细胞生成 肾细胞癌治疗期间出现周期性血红蛋白变化,通常伴有骨髓抑制。如果同时缺乏叶酸,可能会出现大红细胞症。在索拉非尼、贝伐单抗中,红细胞增多症也因抗和阿昔替尼治疗而并发,具体机制尚不清楚。索拉非尼和舒尼替尼还可诱发肝功能异常、转氨酶升高、肝衰竭和死亡。舒尼替尼治疗期间胆红素升高>3倍如果天冬氨酸氨基转移酶(AST)/丙氨酸氨基转移酶(ALT)正常值上限>3倍正常值上限,必须停药。血液学毒性 红细胞生成 肾细胞癌治疗期间出现周期性血红蛋白变化,通常伴有骨髓抑制。如果同时缺乏叶酸,可能会出现大红细胞症。在索拉非尼、贝伐单抗中,红细胞增多症也因抗和阿昔替尼治疗而并发,具体机制尚不清楚。索拉非尼和舒尼替尼还可诱发肝功能异常、转氨酶升高、肝衰竭和死亡。舒尼替尼治疗期间胆红素升高>3倍如果天冬氨酸氨基转移酶(AST)/丙氨酸氨基转移酶(ALT)正常值上限>3倍正常值上限,必须停药。血液学毒性 红细胞生成 肾细胞癌治疗期间出现周期性血红蛋白变化,通常伴有骨髓抑制。如果同时缺乏叶酸,可能会出现大红细胞症。在索拉非尼、贝伐单抗中,红细胞增多症也因抗和阿昔替尼治疗而并发,具体机制尚不清楚。舒尼替尼治疗期间3次如果天冬氨酸氨基转移酶(AST)/丙氨酸氨基转移酶(ALT)正常值上限>正常值上限3倍,必须停药。血液学毒性 红细胞生成 肾细胞癌治疗期间出现周期性血红蛋白变化,通常伴有骨髓抑制。如果同时缺乏叶酸,可能会出现大红细胞症。在索拉非尼、贝伐单抗中,红细胞增多症也因抗和阿昔替尼治疗而并发,具体机制尚不清楚。舒尼替尼治疗期间3次如果天冬氨酸氨基转移酶(AST)/丙氨酸氨基转移酶(ALT)正常值上限>正常值上限3倍,必须停药。血液学毒性 红细胞生成 肾细胞癌治疗期间出现周期性血红蛋白变化,通常伴有骨髓抑制。如果同时缺乏叶酸,可能会出现大红细胞症。在索拉非尼、贝伐单抗中,红细胞增多症也因抗和阿昔替尼治疗而并发,具体机制尚不清楚。血液学毒性 红细胞生成 肾细胞癌治疗期间出现周期性血红蛋白变化,通常伴有骨髓抑制。如果同时缺乏叶酸,可能会出现大红细胞症。在索拉非尼、贝伐单抗中,红细胞增多症也因抗和阿昔替尼治疗而并发,具体机制尚不清楚。血液学毒性 红细胞生成 肾细胞癌治疗期间出现周期性血红蛋白变化,通常伴有骨髓抑制。如果同时缺乏叶酸,可能会出现大红细胞症。在索拉非尼、贝伐单抗中,红细胞增多症也因抗和阿昔替尼治疗而并发,具体机制尚不清楚。

服用抗血管生成 TKI 时会出现骨髓抑制、白细胞减少和血小板减少。复发性 C TCAE 级中性粒细胞减少症、超过 5 天的白细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症需要调整剂量。其他毒副作用——TKI 可诱发神经毒性,如可逆性大脑后白质综合征 (RPLS),这是一种罕见的临床影像学综合征,常继发于脑毛细血管渗漏,表现为头痛、意识改变、视力障碍和癫痫。应迅速控制血压,发病时应停药。-TKI也可能并发其他副作用,其中一些在某些药物中较为常见,如舒尼替尼并发甲状腺功能下降;贝伐单抗和舒尼替尼合并颌骨坏死 (ONJ)、粘膜炎;贝伐单抗和阿柏西普并发发音困难。索拉非尼和贝伐单抗也有特定的毒性,即索拉非尼并发肌肉减少症,贝伐单抗并发罕见的鼻中隔穿孔。

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