肺癌患者如何通过奥希替尼和卡博替尼联合治疗肺腺癌

如果肺癌患者有EGFR基因突变,可以用厄洛替尼、吉非替尼、奥希替尼治疗。奥希替尼是第三代靶向药物,对奥希替尼靶向药物的耐药机制主要是突变,MET基因的扩增。

MET基因扩增的靶向药物是克唑替尼,也有ALK和ROS1靶点。但MET基因会产生二次突变,导致对克唑替尼耐药,如MET的/H/V等,即MET基因的第1228位氨基酸或第1230位氨基酸发生突变。第二类MET抑制剂,如卡博替尼,抑制效果较好。

但是,没有更多关于它如何更好的报告。今天的文章将讲解吴一龙教授团队的文献报告。一名EGFR突变阳性的肺腺癌患者MET出现4个突变位点,对克唑替尼耐药后,如何从奥希替尼和卡博替尼的联合治疗中获益?

44岁女性患者,临床诊断为EGFR基因突变IV期肺腺癌,先接受吉非替尼治疗,出现EGFR基因耐药突变后改用奥希替尼治疗。无进展生存期为 19 个月,随后不可避免地出现耐药性,右侧肾上腺转移,液体活检显示 MET 基因扩增突变,之前的 EGFR 基因突变仍然存在。

针对MET基因扩增引起的耐药,患者开始接受克唑替尼(每天两次)联合奥希替尼治疗。肿瘤病变对这种组合有反应,导致双下肢疼痛、厌食和疲劳。和水肿得到缓解。

3个月后,患者因头晕、走路不稳等症状返回治疗。CT扫描显示右侧肾上腺病灶扩大,双肺及腹膜后淋巴结肿大,胸腔积液增多。

耐药突变选择窗_克唑替尼平均耐药时间_吉非替尼耐药后突变

确诊后病情进展,新的液体活检显示MET基因获得性耐药突变,/H和突变,是以前没有报道过的新突变。

患者同意服用实验药物,并开始使用卡博替尼联合奥希替尼进行治疗。卡博替尼的剂量为每天 80 mg。联合治疗取得了非常好的效果。一周后,患者呼吸困难和不适症状缓解,可以下床活动,体力逐渐恢复。胸片示左侧胸腔积液减少,双侧肺结节。

一个月后,患者出现严重呼吸困难,甚至无法躺下进行胸部 CT 扫描。除了心动过速、恶病质和急性呼吸窘迫综合征外,X 光片显示双肺均有新病变。. 反复液体活检发现MET基因检测不到,但突变率从44%增加到65%。

研究人员使用计算机模型研究了 MET 基因中的这些突变对蛋白质和药物结合的影响。这四种获得性耐药突变感染了克唑替尼与 ATP 结合域的结合,导致对克唑替尼产生耐药性。药物,和/或对 MET 蛋白的环结构域影响有限,因此不影响卡博替尼与 ATP 结合域的结合,但单独的突变可以使 MET 蛋白的环域不稳定,影响卡博替尼的疗效,导致对卡博替尼产生耐药性。

吉非替尼耐药后突变_耐药突变选择窗_克唑替尼平均耐药时间

下面的图表是详尽的,但通常没有必要彻底理解它们。比较靠谱的基因检测公司会根据它的基因突变,是否耐药,用什么药等,给出更详细的解释。

总结

当MET基因/Y与这两种突变共存时,仅对第一类MET抑制剂如克唑替尼产生耐药性,但可以通过第二类MET抑制剂卡博替尼来克服。

如果仅存在 MET 基因,卡博替尼也具有耐药性。体外研究表明,MET基因导致对第一类MET抑制剂NVP-的耐药,但对第二类MET抑制剂没有耐药性。

MET基因被发现对肺癌患者的I类MET抑制剂具有抗性,但对II类MET抑制剂敏感。

从整个治疗过程来看,患者开始使用MET抑制剂后,即奥希替尼联合克唑替尼后,其基因突变变得越来越复杂,那些耐药的基因突变可能自身存在。只是随着使用的药物种类不同,他们逐渐获得了竞争优势并表现出来。

因此,在联合用药时,一定要注意液体活检的技术。当然,如果单一药物可以控制,又没有实质性的基因检测证据,最好不要轻易联合多种靶向药物,甚至会损伤癌细胞。基因突变变得越来越复杂,这使得后续的治疗非常被动。

还有一点需要注意的是,如果发现MET基因扩增引起的奥希替尼耐药,一开始就联合卡博替尼可能不是明智之举,可以选择克唑替尼。等等,留到以后再说。

从上述病例中我们可以看出,患者在奥希替尼联合克唑替尼的情况下取得了一定的无进展生存期。克唑替尼耐药后可重新启动卡博替尼和奥希替尼的联合用药。

参考:

Kang J, et al., 并在具有 MET 位点的 EGFR 肺中。Ĵ。2017 年 11 月 8. pii: -0864(17)-5.

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