奥希替尼耐药机制一线使用的耐药性机制一线

奥希替尼耐药机制

1. 一线使用的耐药机制

治疗前最常见的共突变是 TP53 (70%)，其他是 EGFR 扩增 (33%)，和 /B 有 (15%)。耐药后，41%的患者出现获得性遗传异常。EGFR通路上仅发现EGFR突变（4%）和EGFR扩增（4%），其他耐药机制包括MET扩增（7%）、MET突变、KRAS G12A突变（4%）、-BRAF融合（4%）和-RET融合（4％）。15%的患者发生病理转化，其中小细胞转化4%，鳞状细胞转化7%。

2. 后面几行中使用的阻力机制

对25例患者进行耐药机制分析，发现耐药后可能出现缺失。其中，29% (=9, =1）)，EGFR 扩增 6%，EGFR %。除 EGFR 外的通路激活包括 AGK-BRAF 融合 (3%)、外显子异常 (3%)、MET 扩增 (6%) 和 KRAS G12D 突变 (3%)，所有四个都带有缺失。还有带有突变（6%）和 HER2（3%）的 ALK 融合。病理性转化的小细胞转化率为6%，鳞状细胞癌转化率为9%。

3. 和

与两者相比，发生了更多的病理转化和突变。

方案一：进展缓慢，可继续使用奥希替尼，联合局部治疗或抗血管生成药物。

最初对奥希替尼产生耐药的患者大多是孤立的，这些患者可以受益于继续服用9291并结合局部治疗。因此，对于影像学进展缓慢的无症状耐药患者，不必急于换药。NCCN 指南建议具有以下三种情况的患者应考虑根治性局部治疗（如立体定向放疗或手术），同时继续使用奥希替尼：

① 无症状进展；

②有症状的脑转移瘤（配合脑转移瘤的治疗，如全脑放疗、培美曲塞、替莫唑胺、鞘内注射等）；

③ 有症状的全身（颅外）孤立性病变（<3-5 个转移灶）。

此外，在奥希替尼缓慢耐药时，也可加用阿帕替尼或贝伐单抗等抗血管生成药物，也可延长PFS（无进展生存期）。

方案二：做基因检测发现耐药突变，给予靶向联合治疗

目前，奥希替尼有两种使用方式。一是在治疗开始时使用。一线使用后产生耐药的原因很简单，不会发生突变，主要是C79S的单突变和MET的扩增。主要是可以与MET抑制剂联合治疗。另一种是目前大多数人使用的二线药物（指一二代EGFR靶向耐药，发现突变时使用奥希替尼）。体内肿瘤细胞经历了多种靶向药物的筛选和诱导，存在多种耐药机制。因此，建议在奥希替尼耐药后进行基因检测。

在接受奥希替尼治疗的 73 名患者中，最常见的机制是 EGFR 获得性突变（21%）和 MET 扩增（19%），其中 EGFR 获得性突变占主导地位（15%）。）。其他包括细胞周期基因变化 (12%)、HER2 扩增 (5%)、(5%)、癌基因融合 (4%) 和 BRAF (3%) 等。所有突变均具有顺式（cis）结构。共有 49% 的患者存在缺失。

1.反式突变：

突变和突变同时出现，并且位于相反的染色体上。治疗方案为第一代TKI联合第三代药物。

真实案例介绍：上海胸科医院鲁顺教授在JTO杂志上发表了一个国内转化疗法案例。一名42岁女性肺腺癌患者，经多线耐药（厄洛替尼、化疗）后出现阳性耐药。奥希替尼治疗。3年后出现耐药并发生共突变，反式结构采用1代+3代治疗，联合贝伐单抗，维持8个月。

2.顺式突变：

并且同时发生，且位于同一染色体上，可用布加替尼联合西妥昔单抗（）治疗，国内已有病例报道。

一名 62 岁女性肺腺癌患者，在化疗、吉非替尼和厄洛替尼耐药后，发生突变并接受奥希替尼治疗。8个月后再次进展，发现顺式突变，用布加替尼（90mg/天）和西妥昔单抗（/月），稳定控制。

3.二次 MET 放大

MET扩增发生在耐药后，可以用MET抑制剂（萨沃替尼、卡博替尼、克唑替尼）联合奥希替尼治疗。其中，已经在孟加拉上市的卡博替尼仿制药如下图，价格也比较便宜。

例如，萨沃替尼联合奥希替尼，在一项1b期研究中，针对奥希替尼进展后ME​​T扩增阳性的患者，奥希替尼+萨沃替尼治疗。ORR（客观缓解率）为 25%，DCR（疾病控制率）为 69%，中位 DOR（缓解持续时间）为 9.7 个月。

4.二次EGFR点突变：可使用1/2代EGFR靶向药物

EGFR 靶点上的点突变可能继发于奥希替尼耐药。除了常见的点突变（上面提到的解决方案），还会有EGFR和等位基因突变。事实上，这些患者也可以使用1/2代EGFR-TKI来克服耐药性。

方案三：未出现耐药靶点，可采用新的联合方案或安罗替尼

1.阿法替尼+西妥昔单抗

NCCN指南推荐阿法替尼（以下孟加拉国仿制药）联合西妥昔单抗可作为EGFR耐药的治疗方案。在一项研究中，126 名 EGFR 突变且对第一代 TKI 靶向药物（吉非替尼或厄洛替尼）耐药的晚期肺癌患者入组，79% 的患者在靶向药物治疗的基础上接受了化疗。所有患者均接受阿法替尼（40 mg/天）+西妥昔单抗（/㎡，每2周一次）。结果显示所有患者有效率29%，18%患者肿瘤缩小50%。阴性和阳性患者的反应率分别为 32% 和 25%；P =0.341。

2.安罗替尼

安罗替尼是国产小分子多靶点TKI（靶向药）。在这项研究中，晚期疾病患者接受了安罗替尼三线及以上的治疗。在总体人群中，与安慰剂相比，安罗替尼将总生存期 (OS) 提高了 3.33 个月，9.63 个月 vs 6.30 个月。安罗替尼将 PFS 延长 3.67 个月，5.37 个月 vs 1.40 个月。亚组分析显示，EGFR 患者使用安罗替尼也获得了显着的 PFS 和 OS 益处。

3.奥希替尼+奈昔单抗

在今年的ASCO会议上公布了奥希替尼联合（EGFR单克隆抗体）治疗EGFR靶向耐药患者的研究结果。在第三代靶向药物进展后的患者中，双药联合的有效率为13%。发生和共突变有效率50%，PFS6.4个月。

4.阿法替尼+鲁索替尼

一项 1 期研究使用阿法替尼联合 JAK1/2 选择性抑制剂鲁索替尼（已在中国上市）治疗 EGFR 靶向耐药患者。在 30 名患者中，66.7% 为阳性。

ORR 为 23.3%，DCR 为 93.3%。阳性患者的 ORR 为 25%，DCR 为 100%；阴性患者的 ORR 为 20%，DCR 为 80%。中位 PFS（无进展生存期）为 4.9 个月，中位 OS（总生存期）为 9.6 个月。两名患者接受了奥希替尼治疗，一名患者入组后出现进展，另一名患者的肿瘤缩小了 8%。

5.其他联合项目

①+依维莫司（mTOR抑制剂）达到83.3% DCR。

②吉非替尼联合AXL抑制剂，14例患者中有4例达到6个月无进展生存期。

③厄洛替尼合用，%。

④奥希替尼联合极光激酶抑制剂和爱必妥已取得临床前研究成果。

⑤细胞研究发现，奥希替尼+阿司匹林可以抑制AKT/信号磷酸化，增加BIM表达，达到抗增殖和促凋亡能力。对 45 例奥希替尼联合阿司匹林患者的回顾性分析发现，联合治疗组的 PFS 优于单用奥希替尼。

选项四：

新靶点药物或“第四代”TKI（临床试验中）

1.U3-1402（HER3靶向药物）

在 57%-67% 的 EGFR 突变患者中发现了不同水平的 HER3 ( ) 表达。为此，开发了一种新药U3-1402。该药物在今年的 ASCO 会议上首次提出，数据令人鼓舞，并在 WCLC 会议上进行了更新。

I 期研究招募了接受 U3-1402 治疗的晚期 EGFR 突变患者。在可评估反应的 26 名患者中，有 6 名确认的部分反应 (PR) 具有 23% 的 ORR，并且在 22 名患者中观察到肿瘤体积缩小，中位最佳百分比变化为 -25.@ >7% (范围 -82.6% 到 13.3%），在有和没有脑转移病史的患者中观察到反应。试验中所有 30 名患者均曾接受过 EGFR TKI 治疗，其中 28 名患者（93%）接受过奥希替尼治疗；15 名患者 (50%) 曾接受过化疗。中位随访时间 4.5 个月。截至 2019 年 5 月 3 日数据截止时，共有 17 名患者仍在接受治疗。关键是 U3-14-2 对不同的途径激活有效（包括 HER2、CDK<

2.JNJ-372（EGFR/MET双重抗药）

JNJ-372 是一种针对 EGFR 和 cMET 的双特异性抗体。一项 1 期研究招募了 108 名接受过 JNJ-372 治疗的晚期 EGFR 突变（包括敏感突变和其他罕见突变）的患者。

结果令人震惊，在晚期治疗中 ORR 高达 30%，并且在各种 EGFR 亚型中均有效。这些患者包括突变、MET 扩增和先前对奥希替尼的耐药性。

3.“第四代”EGFR靶向药物

近日，正大天晴在全球临床试验官网宣布，能够克服奥希替尼耐药的第四代EGFR抑制剂正式进入I期临床研究阶段。一期研究()计划招募30名受试者，口服给药28天，每天一次，主要研究者为吴一龙教授，地点为广东省人民医院。

除了解决奥希替尼耐药外，该药还对1/2代TKI耐药后的双突变有效。研究表明，d746-750()//, //, d746-750/ and/的IC50（杀死一半癌细胞所需的药物浓度）为0.46,0.13、0.26、0.19nM，提示它们对1/2/3代TKI耐药后EGFR三双突变的肿瘤细胞具有良好的抑制能力。

此外，还有一种“第四代药物”JBJ-04-125-02也在研发中。该药对共突变的肿瘤有很好的抑制作用，并且（研究没有具体说明是顺式还是顺式），与奥希替尼合用能起到更好的效果。

选项四：

结果化疗优先，用药灵活，可穿插或尝试挑战奥希替尼

1. 结果化疗和重新挑战 EGFR 靶向药物

在没有可用的靶向药物的情况下，对奥希替尼耐药的患者理论上应该接受阳性结果的化疗。Mok TS 研究表明，化疗对多达 31% 的治疗阳性患者有效，中位 PFS 为 4.4 个月。除了常规化疗外，研究表明介入治疗和再挑战（TKI耐药进展后与其他方案穿插，重复使用以前使用过的TKI）靶向药物方案也具有一定的临床疗效，小编将一一介绍.

① 间质治疗：化疗和靶向药物轮换治疗

-2研究得出结论，在晚期非小细胞肺癌患者一线治疗中，采用化疗联合厄洛替尼介入治疗可延长无进展生存期，EGFR突变患者获益更显着. 另一项前瞻性II期研究发现，27例患者对EGFR靶向药物产生耐药后，第一天接受化疗，靶向药物治疗第2-16天干预，疗效更佳，有效率25. @>9%，中位 PFS 为 7.0 个月。

② 化疗后挑战奥希替尼

多项临床研究发现，EGFR靶向药物耐药患者可能在化疗后再次对靶向药物治疗敏感。在对 17 名患者/21 名突变患者的回顾性分析中，奥希替尼再激发的先前治疗线的中位数为 5，奥希替尼再激发的 ORR（15 名可评估疗效的患者）为 33%，DCR 为 73%。另外两名患者接受了奥希替尼治疗癌性脑膜炎（由肿瘤脑转移引起），其中一名患者的头痛和恶心等症状得到了显着缓解。因此，总体而言，17 名患者中共有 12 名 (71%) 受益于奥希替尼的重复使用。这些患者的中位 PFS 为 4.1 个月，中位 OS 为 9 个月。

治疗期间穿插化疗有可能根除奥希替尼耐药相关癌细胞的增殖，让对EGFR靶向药物治疗敏感的癌细胞再生，扭转局面，让患者再次从奥希替尼治疗中获益。

2. 转化小细胞肺癌的治疗：除了化疗效果外，使用奥希替尼的病例也有效

病理转化是奥希替尼耐药的原因之一。2018年8月，哈佛大学R.教授对41名奥希替尼耐药患者进行分析，发现6名患者发生小细胞肺癌转化。这些患者的突变消失了（提示它们与小细胞无关），但一般伴有TP53、RB1等小细胞常见的基因突变。对于这群人，治疗方案需要结合EP等小细胞肺癌化疗。患者组多次遇到此类患者，对症治疗后效果良好。

这是奥希替尼轮换疗法的一个例子。一名 61 岁女性晚期肺腺癌脑转移阳性患者，接受吉非替尼、厄洛替尼、化疗和阿法替尼治疗 4.2 年。患者右侧胸膜转移瘤发生突变（组织为腺癌），但发现右侧膈肌附近的胸膜肿瘤已转化为小细胞肺癌。患者轮换使用奥希替尼和化疗（卡铂+伊立替康），并在一个病变进展后立即切换到另一种方案。

选项六：

奥希替尼给药或“脉冲”特罗凯

适用于无新靶点的患者，通过增加体内药物浓度来杀死肿瘤，尤其适用于脑软膜转移患者。

1.奥希替尼用量：一般从80mg/天→/天

该试验包括 21 名患有软脑膜转移/21 突变的患者（先前治疗线的中位数 = 3，均使用过 EGFR 靶向药物），并每天接受奥希替尼治疗。其中突变8例。结果表明，证实的软脑膜ORR为33.33%，DCR达到76.19%。这是一个案例。下图A和B显示了增加奥希替尼（80mg→）前后软脑膜病变的变化。

2.“冲动”特罗凯：

大剂量在短时间内给药，没有统一的临床给药方案。NCCN 指南推荐“脉冲”特罗凯治疗 EGFR 软膜转移患者。

注意：特罗凯的标准剂量是每天

选项七：

不常规推荐免疫疗法，但可以与化疗联合使用或筛选适合人群

对于 EGFR 突变的患者，不常规推荐使用 PD1/PDL1，因为该人群的免疫治疗效果低下，并且容易发展为超进展。当然，经过免疫计划的调整和受益人群的筛选，PD1/PDL1对部分EGFR患者也有疗效。编辑将展示几个计划。

1.免疫+化疗

2020年WCLC大会公布了国产君实PD1特瑞普利单抗联合化疗治疗EGFR靶向耐药的结果，显示出良好的效果。这项 2 期、多中心、单臂研究包括在使用 a/2 代 TKI 或使用奥希替尼后进展后无突变的患者，接受 /，q3w，联合卡铂 + 培美曲塞治疗 6 个周期，然后进行维持治疗 + 培美曲塞直到疾病进展或不耐受。

结果显示，40例患者12周确诊ORR为32.5%，DCR为85%；2019年7月25日ORR达到50%，DCR为87.5%。中位 PFS 为 7 个月，中位 DOR 为 7 个月。

2.具有高PDL1表达和吸烟的EGFR突变患者是免疫受益组

研究结果得出结论，对于PDL1≥25%的患者，接受“I”类药物（PDL1 mAb）≥3线治疗的EGFR阳性患者的ORR为12.2%。

此外，一项意大利 O-drug () 研究表明，在接受 EGFR 阳性治疗的患者中，吸烟者与非吸烟者的 ORR 分别为 20.6% vs 1.9%。两项研究表明，PDL1 的高表达和吸烟可能是 EGFR 突变患者免疫治疗反应的预测因素。