EGFR-TKIs在EGFR突变突变特殊人群中的应用经验

前言

金秋九月是收获的季节。国内外肿瘤学事件接踵而至。第22届世界肺癌大会（WCLC）和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）分别于9月8日和9月16日召开。开幕式上，来自世界各地的专家学者齐​​聚一堂，分享肿瘤学领域的最新研究成果，将科学转化为更好的癌症患者护理方法。

本文将从临床实践所面临的挑战出发，汇总这两个国际会议的以下议题：EGFR-TKI在EGFR突变特殊人群中的应用经验；如何解决EGFR-TKI耐药问题？为临床提供参考。

EGFR-TKI 在 EGFR 突变特殊人群中的经验 EGFR-TKI 在非经典 EGFR 突变患者中的真实世界队列研究 [WCLC -P50.03] EGFR-TKI 已成为经典 EGFR突变 (OR) 患者的标准治疗选择，但尚未确定其在 7%–23% 的非经典突变患者中的治疗状态。共有来自 9 个国家的 246 名患者参加了在今年 WCLC 大会上发表的一项非干预性全球多中心真实世界研究，并评估了 EGFR-TKI（厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、奥希替尼的疗效）对非经典突变患者的疗效[主要是非经典突变（，或），外显子20插入突变，突变，其他非经典突变，复合突变] [1]。结果显示，大多数非经典突变患者接受EGFR-TKI作为一线治疗（n=226；91.9%），阿法替尼是最常用的TKI（53. 7%）。与第一代 EGFR-TKI 相比，阿法替尼的中位治疗失败 TTF 时间（11.3 对 8.8 个月）和反应 DOR 持续时间（12 对 6 个月）更长。具有主要非经典突变和复合突变的患者总体预后较好（表 1）。

表 1 接受 EGFR-TKI 治疗的不同突变类型患者的临床结果* ■来自 1023 名接受阿法替尼治疗的非经典 EGFR 突变患者的数据 [ESMO 摘要-] Yang 等人。建立了一个数据库（ ），包含在 RCT 和真实世界临床实践中使用阿法替尼治疗的 693 名非经典 EGFR 突变患者 [2]。在今年的 ESMO 大会上，研究人员更新了数据库中 1,023 名患者的数据，以包含更多关于特定突变的数据 [3]。患者还分为主要非经典突变（, , ）、外显子20插入突变、突变、其他非经典突变和复合突变。主要终点是治疗失败时间（TTF）和客观反应率（ORR）。结果显示，在TKI初治患者中，主要非经典突变、复合突变和其他非经典突变（包括和）患者的TTF为12.6、11.5 个月和 10.7 个月（图 1），对于某些特定的外显子 20 插入异构体（A763、M76< @6、N771、V769） 和奥希替尼耐药突变 (,,,) 也很活跃（表 2）。

图1 TKI初治患者不同突变类型的TTF

表2 不同突变类型TKI初治患者的TTF和ORR阿法替尼治疗中国人群非经典突变晚期肺腺癌的疗效[WCLC -P50.07] EGFR - The TKI 在 EGFR 非经典突变患者中的临床价值，特别是在非常罕见的非经典突变患者中的临床价值尚不清楚。一项基于电子病历的中国单中心、单臂、回顾性研究在 WCLC 2021 上发表，收集了 2017 年 1 月至 2021 年 1 月期间接受阿法替尼治疗的 42 名 IIIB/IV 期非经典突变患者的疗效数据肺腺癌[4]。结果：患者的 ORR 为 50.0%，中位 TTF 为 11.7 个月（95%CI：8.5 18.3）@ > （图 2），其中 , 和突变患者的中位 TTF 分别为 15.0、11.7 和 16.6 个月。在患者中对于非常罕见的突变，中位 TTF 为 10.0 个月，ORR 为 50.0%。阿法替尼在一组特定的罕见突变类型中表现出临床活性，包括 EGFR 和/，其中一种患者TTF>1年，说明阿法替尼对非经典突变患者有较好的治疗效果。

图 2 非经典突变患者接受阿法替尼治疗的 TTF 对已发表的 EGFR 外显子 18 突变治疗数据的患者水平分析 [ESMO 摘要-] 约 5% 的非小细胞肺癌 ( ) EGFR 基因突变位于外显子 18。关于用特异性 EGFR-TKI 治疗单个外显子 18 突变的前瞻性数据有限。最近在 ESMO 2021 上报告了一项研究，该研究分析了接受单一 EGFR-TKI 治疗的外显子 18 突变患者 [5]。搜索产生了 45 篇文章，包括 143 篇患者级别的报告。结果显示，64例患者有18号外显子单突变（37例），79例患者有复合突变（75例患者有2个突变，4例患者有3个突变）。阿法替尼的中位 PFS 为 17 个月（n=15）；其次是厄洛替尼（8.4 个月；n=49）； （7 个月；n=70）；奥希替尼（7 个月；n=6））和埃克替尼（2.3 个月；n=3）@>（图 3）@>。配对分析显示阿法替尼与与吉非替尼或厄洛替尼相比，中位 PFS 更长（均 P=0.@）。>01）。

图 3 按药物分层的 PFS ■ 临床实践中接受阿法替尼治疗的老年患者：研究最终结果 [ESMO -] 对其进行的研究很少，导致其在临床实践中的最佳治疗方案存在不确定性。德国前瞻性非干预研究纳入了高比例的≥70岁患者（43%），以研究阿法替尼一线治疗在临床实践中的疗效和安全性。今年的ESMO会议公布了针对老年人的研究亚组事后分析的最终结果[6]。研究表明，虽然老年患者ECOG PS较差，合并症指数≥1的患者比例较高，但这似乎并不影响阿法替尼的疗效（图4）。另外，阿法替尼在老年患者中的安全性）与年轻患者相似，没有新的安全信号。

图 4 不同年龄组（总结

解决EGFR-TKI耐药问题：提高耐药突变检出率和优化后续治疗模式中东欧晚期患者真实世界EGFR和T790检测模式[ESMO -]一线治疗使用 1/2 代 EGFR-TKI 失败后，大约一半的晚期 EGFR 突变患者会因继发性突变而产生耐药性。该研究是一项医疗记录审查研究 ()，探索了八个中东欧国家接受第一代和第二代 EGFR-TKI 患者的真实世界治疗模式、临床结果和 EGFR/检测状态。 ESMO 大会报告了该研究中来自 4 个国家的汇总数据 [7]。共审查了来自 25 个研究中心的 389 份医疗记录。结果显示，在一线使用 TKI 后疾病进展的 298 名（77%）患者中，有 200 名（67%）接受了检测，其中 115 名（58%）为阳性（图。率接近60%，后续可以继续三代TKI治疗，三分之一的患者一线治疗失败后未检测。在现实世界的临床实践中，耐药突变的检出率应该有待改善。进一步延长免化疗间隔。

图 5 EGFR-TKI 一线治疗后疾病进展患者的检测模式 EGFR-TKI 一线治疗的 PFS 是奥希替尼治疗突变患者的强预后因素 [ESMO -] 奥希替尼已成为一线治疗TKIs 治疗 具有进展后突变的晚期或转移性患者的标准治疗。在现实世界的实践中，一线 EGFR-TKI 是否比二线奥希替尼具有预后价值？四川大学华西医院最近的一项研究探讨了这个问题[8]。在单变量和多变量分析中，一线 EGFR-TKI 的 PFS 是二线奥希替尼治疗的预后因素（HR：0.970，95% CI：0.948-0. 993, P=0.011）. 与 PFS 小于 13 个月的患者相比，一线 EGFR-TKI 的 PFS 超过 13 个月的患者二线奥希替尼的结局更好（中位 PFS： 17 vs. 10.2个月，P=0.009）. 以往多项研究表明，一线阿法替尼治疗的PFS优于第一代EGFR- TKI [9-12]，因此阿法替尼继以奥希替尼也将比第一代 EGFR-TKI 继以奥希替尼具有更好的预后 ■真实世界阿法替尼继奥希替尼处于获得性突变晚期[WCLC -P51.05] 一线EGFR-TKI耐药后，生存结果高度依赖于后续的可用性和实施​​。

阿法替尼继奥希替尼的治疗模式先前已在现实世界研究中得到证实：OS >3 年令人鼓舞。最近在今年的 WCLC 大会上发表的一项研究不仅报告了在现实世界中使用 EGFR-TKI 的非经典 EGFR 突变患者的治疗结果（WCLC -P50.03）@>，而且评估了阿法替尼继奥希替尼在获得性突变晚期患者中的治疗模式[13]。总体而言，患者的中位 TTF 和 OS 分别为 27.7 和 36.。@>5 个月（图 1）。 6）. 大多数患者为亚裔（61.8%），亚裔患者和有突变的亚裔患者的中位 OS 为 42.@ >3 和 43. 8 个月。在实际临床实践中，NGS（阿法替尼前/奥希替尼：4.2%/6.8%）和液体活检（阿法替尼前/奥希替尼：3.1 %/29.8%) 使用率仍然很低，这些技术的更多应用可能会导致更多接受靶向治疗的患者受益。本研究证实了以往研究的结果，阿法替尼继奥希替尼治疗模式可以 b e 在常规临床实践中考虑，尤其是在亚洲。

图 6 接受阿法替尼继以奥希替尼治疗的患者的中位 TTF 和 OS ■接受奥希替尼治疗的 EGFR 突变患者的疾病进展模式和后续治疗 [WCLC -P51.04 ]了解二线奥希替尼治疗和后续治疗后的疾病进展 (PD) 模式。这在最近在今年的 WCLC 大会上发表的一项基于电子病例的回顾性研究中得到了报道 [14]。在奥希替尼治疗期间，胸部 (77.3%) 的 PD 高于骨骼 (27.3%) 9.5%) 或脑 (20.5) ％） 更频繁。 PD优先影响已存在转移的器官。 PD 后，98 名患者中有 70 名 (71%) 接受了后续治疗。 PD后治疗包括：细胞毒化疗（51.4%）、奥希替尼继续治疗（27.1%）、放疗（14.3%）、另一种EGFR-TKI治疗（4.3%）和免疫检查点抑制剂（2.9%）治疗（表3）@>。

2.9@>

表3 奥希替尼二线治疗进展后的后续治疗总结

参考文献：[1]。 S 等人 2021 WCLC。 P50.03. [2]。 Yang JC, et al.J .2020;15 (5）@ >:803-815. [3].Yang CH, et al.2021 ESMO.. [4].Li T, et al. 2021 WCLC. P50.07. [5]. M, et al.2021 ESMO.. [6]. WM, et al.2021 ESMO.. [7]. M, et al. 2021 ESMO.. [8]. Tang X, et al.2021 ESMO.. [9].Paz-Ares L, et al.Ann.2017;28(2）:270-277. [10]. A, et al.ESMO Open. 2020 Nov;5(6）:. [11].B, et al.J Res Clin .2021 Jul;147 (7）:2145- 2152. [12].Su PL, et al. . 2021 Feb;12 (3）@>:287-296. [13].S, et al. 2021 WCLC. P5< @1.05. [14]. Kim H, et al.2021 WCLC. P51.04. *本文仅用于向医学专业人士提供科学信息，不提供代表本平台观点