EGFR突变阳性非小细胞肺癌（2021.03）的临床试验研究（）

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LUX-是世界上第一个比较第二代和第一代EGFR-TKI（阿法替尼vs.吉非替尼）作为EGFR突变阳性非小细胞肺癌一线治疗的头对头临床试验。 ）。基于LUX-临床试验数据，随后衍生出多篇从不同角度（老年患者、剂量调整、长期反应等）分析的文章。近期一篇参考LUX-的文章发表在《BMC》上，介绍了阿法替尼在日本75岁以上肺癌患者一线治疗中的疗效和安全性。本期先解读文献，再系统总结LUX相关文献。

1.日本最新II期临床试验研究（2021.03）：阿法替尼对日本75岁及以上EGFR突变阳性患者安全且反应灵敏

A II of line for 75 岁以上 EGFR-non-cell 肺：East

：BMC IF：3.15

doi: 10.1186/-021--1

背景：

肺癌在老年患者中最为常见。然而，老年患者经常出现联合用药和并发症，导致他们往往在治疗药物的选择上受到限制。先前的研究表明，阿法替尼可以安全有效地用于老年患者。本研究分析了阿法替尼在既往未接受过治疗的日本一线老年EGFR突变阳性非小细胞肺癌患者中的抗肿瘤活性和安全性。

方法：

这是一项在日本多个中心进行的单臂、开放标签、II 期临床研究。对于既往未经治疗、≥75 岁、EGFR 突变阳性（或）晚期患者，给予阿法替尼 40mg 治疗，直至出现疾病进展或不可接受的副作用。不良事件 (AE) 按照协议中的规定调整剂量。中央审查的主要终点是客观缓解率（ORR）。

结果：

共有 38 名患者接受了至少一种阿法替尼治疗，其中 37 名患者可以评估疗效。中位年龄为77.5岁（75-91岁），所有患者的ECOG评分为0或1，60.5%的患者有突变。中位随访时间为838天，ORR为75.7%（完全缓解2例，部分缓解26例），中位无进展生存期为14.2个月（95% CI，9.5-19.0），中位总生存期（OS）为 35.2 个月（95% CI，35.2 个月-未达到）；2 年 OS 率为 78.3%。最常见的 3/4 级治疗相关不良事件 () 是腹泻 (28.9%) , 甲沟炎 (23.7%) 和皮疹/痤疮 (15.8%). 据报道，78.

图2和组中的剂量(n = 38).: AE, CR, NE not; OT, PD, PR; QOD day, SD. A For 21, was due;, PD是由于皮肤. 23 没有并且不在全套中

综上所述：

在 75 岁及以上 EGFR 突变阳性的日本患者中一线使用阿法替尼与高反应率、延长 PFS 和 OS 相关。

2. 研究的 LUX-PFS（2016.04）：与吉非替尼相比，阿法替尼在 EGFR 突变阳性患者的一线治疗中显着延长了 PFS EGFR-非细胞肺（LUX-Lung 7): a 2B, open-, ： IF: 33.752

doi: 10.1016/-2045(16)-x

背景：

不可逆ErbB家族抑制剂阿法替尼和可逆EGFR酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼均已获批用于EGFR突变阳性非小细胞肺癌的一线治疗。目的是在此背景下比较阿法替尼和吉非替尼的疗效和安全性。

方法：

这是一项多中心、国际、开放标签、探索性、随机对照临床 IIB 期试验（LUX-Lung 7）。以前未经治疗、EGFR 突变（或）III 期或 IV 期患者被随机分配为 1： 1 并接受阿法替尼（40 毫克/天）或吉非替尼（/天）治疗，直到疾病进展或超过研究者认为有效的时间。主要终点由独立中心的无进展生存期、治疗失败时间、疗效分析在意向治疗人群中进行，安全性分析在接受至少一剂研究药物的患者中进行。

1：

结果：

2011 年 12 月 13 日至 2013 年 8 月 8 日期间，319 名患者被随机分配（160 名接受阿法替尼，159 名接受吉非替尼）。中位随访时间为27.3个月（IQR为15.3-33.9）。阿法替尼和吉非替尼无中位进展生存期为1 1.0 个月（95% CI，10.6-12.9） 和 10.9 个月（9.1-1< @1.5），风险比（HR）=0.73（95% CI，0.57-0.95，p=0.01< @7）；中位治疗失败时间为13.7个月（95% CI，11.9-15.0）和11. 5 个月（10.1-13.1），HR=0.73（95% CI，0.58-0.92， p=0.0073） 。总体生存数据尚不成熟。最常见的治疗相关 3 级或 4 级不良事件是腹泻（阿法替尼 vs 吉非替尼：13%[20/160] vs 1%[2/159]）和皮疹或痤疮（阿法替尼 vs 吉非替尼：9%[15/160] ]vs 3%[5/159]）和肝酶升高（阿法替尼 vs 吉非替尼：0%vs 9%[14/159]）。阿法替尼组 17 例 (11%) 和吉非替尼组 7 例 (4%) 发生了严重的治疗相关不良事件。由于药物相关的不良事件，每组中有 10 名患者 (6%) 停止治疗。阿法替尼组发生 15 起致命不良事件 (9%)，吉非替尼组发生 10 起 (6%) 致命不良事件。除一人外，所有这些死亡都被认为与治疗无关；吉非替尼组中的一名患者死于与药物相关的肝肾功能衰竭。最常见的治疗相关 3 级或 4 级不良事件是腹泻（阿法替尼 vs 吉非替尼：13%[20/160] vs 1%[2/159]）和皮疹或痤疮（阿法替尼 vs 吉非替尼：9%[15/160] ]vs 3%[5/159]）和肝酶升高（阿法替尼 vs 吉非替尼：0% vs 9%[14/159]）。阿法替尼组 17 例 (11%) 和吉非替尼组 7 例 (4%) 发生了严重的治疗相关不良事件。由于药物相关的不良事件，每组中有 10 名患者 (6%) 停止治疗。阿法替尼组发生 15 起致命不良事件 (9%)，吉非替尼组发生 10 起 (6%) 致命不良事件。除一人外，所有这些死亡都被认为与治疗无关；吉非替尼组中的一名患者死于与药物相关的肝肾功能衰竭。最常见的治疗相关 3 级或 4 级不良事件是腹泻（阿法替尼 vs 吉非替尼：13%[20/160] vs 1%[2/159]）和皮疹或痤疮（阿法替尼 vs 吉非替尼：9%[15/160] ]vs 3%[5/159]）和肝酶升高（阿法替尼 vs 吉非替尼：0%vs 9%[14/159]）。阿法替尼组 17 例 (11%) 和吉非替尼组 7 例 (4%) 发生了严重的治疗相关不良事件。由于药物相关的不良事件，每组中有 10 名患者 (6%) 停止治疗。阿法替尼组发生 15 起致命不良事件 (9%)，吉非替尼组发生 10 起 (6%) 致命不良事件。除一人外，所有这些死亡都被认为与治疗无关；吉非替尼组中的一名患者死于与药物相关的肝肾功能衰竭。13%[20/160] vs 1%[2/159]）和皮疹或痤疮（阿法替尼 vs 吉非替尼：9%[15/160] vs 3%[5/159]）和肝酶升高（阿法替尼 vs 吉非替尼： 0% 对 9%[14/159]）。阿法替尼组 17 例 (11%) 和吉非替尼组 7 例 (4%) 发生了严重的治疗相关不良事件。由于药物相关的不良事件，每组中有 10 名患者 (6%) 停止治疗。阿法替尼组发生 15 起致命不良事件 (9%)，吉非替尼组发生 10 起 (6%) 致命不良事件。除一人外，所有这些死亡都被认为与治疗无关；吉非替尼组中的一名患者死于与药物相关的肝肾功能衰竭。13%[20/160] vs 1%[2/159]）和皮疹或痤疮（阿法替尼 vs 吉非替尼：9%[15/160] vs 3%[5/159]）和肝酶升高（阿法替尼 vs 吉非替尼： 0% 对 9%[14/159]）。阿法替尼组 17 例 (11%) 和吉非替尼组 7 例 (4%) 发生了严重的治疗相关不良事件。由于药物相关的不良事件，每组中有 10 名患者 (6%) 停止治疗。阿法替尼组发生 15 起致命不良事件 (9%)，吉非替尼组发生 10 起 (6%) 致命不良事件。除一人外，所有这些死亡都被认为与治疗无关；吉非替尼组中的一名患者死于与药物相关的肝肾功能衰竭。阿法替尼组 17 例 (11%) 和吉非替尼组 7 例 (4%) 发生了严重的治疗相关不良事件。由于药物相关的不良事件，每组中有 10 名患者 (6%) 停止治疗。阿法替尼组发生 15 起致命不良事件 (9%)，吉非替尼组发生 10 起 (6%) 致命不良事件。除一人外，所有这些死亡都被认为与治疗无关；吉非替尼组中的一名患者死于与药物相关的肝肾功能衰竭。阿法替尼组 17 例 (11%) 和吉非替尼组 7 例 (4%) 发生了严重的治疗相关不良事件。由于药物相关的不良事件，每组中有 10 名患者 (6%) 停止治疗。阿法替尼组发生 15 起致命不良事件 (9%)，吉非替尼组发生 10 起 (6%) 致命不良事件。除一人外，所有这些死亡都被认为与治疗无关；吉非替尼组中的一名患者死于与药物相关的肝肾功能衰竭。

2：-free by-(A) 和 ed (B) 的图。ECOG PS=。人力资源=。

*少于 15 包 - 超过 1 年。

3: 时间--(A) 和 ed (B) 的图。人力资源=。ECOG PS=。

*少于 15 包 - 超过 1 年。

综上所述：

与吉非替尼相比，阿法替尼显着改善了新治疗EGFR突变患者的预后，且耐受性可控。因此，这项研究对于这些患者的临床决策具有潜在的重要意义。

3. LUX- OS（2017.02）：与吉非替尼相比，阿法替尼在EGFR突变阳性患者的一线治疗中延长了OS，但无显着差异

在 EGFR 非细胞肺中：来自 IIb LUX-Lung 7 的数据：Ann IF：18.274

doi: 10.1093//

背景：

在EGFR突变阳性非小细胞肺癌患者中，阿法替尼显着改善了无进展生存期（PFS）、治疗失败时间（TTF）和客观缓解率（ORR）。现在将对总生存期 (OS) 数据进行初步分析。

方法：

主要 OS 分析计划是在随访≥32 个月和大约至少 213 个 OS 事件后执行的。

结果：

在数据截止点（2016 年 4 月 8 日），发生了 226 个 OS 事件。中位随访 42.6 个月后，中位 OS（阿法替尼 vs 吉非替尼）为 27.9 vs 24.5 个月[HR=0.86 , 95% CI, 0.66-1.12, P = 0.2580]。预先指定的亚组分析显示（30.7 个月 vs 26.4 个月；HR=0.83，95% CI，0.58-1.17，P=0.2841） 和突变（25.0 vs 21.2 个月；HR=0.91，95% CI， 0.62-1.36，P=0.6585） 患者的OS趋势相似，大部分患者（阿法替尼，72.6%；吉非替尼7 6.8%) 停用阿法替尼/吉非替尼后，至少进行一次全身抗癌治疗；20 例（13.

1. – (A) 和 pre- (B) 的情节。

CI,; ECOG,; EGFR，；人力资源，

综上所述：

在 LUX 研究中，阿法替尼和吉非替尼的 OS 没有显着差异，但更新的 PFS（独立审查）、TTF 和 ORR 数据显示阿法替尼的效果更显着。

4. LUX- Data 1 (2018.03）---综合LUX-Lung 3、LUX-lung 6和LUX-数据分析：EGFR突变阳性老年人阿法替尼患者（≥65岁；≥75岁）一线治疗有优势

作为 EGFR-Non-Cell Lung 的 -line：LUX-Lung 3、LUX-Lung 6 和 LUX-Lung 7。

：Clin Lung IF：3.55

doi: 10.1016/j.cllc.2018.03.009

背景：

关于老年患者 EGFR 抑制剂的数据很少。因此，本研究评估了老年患者在 LUX-Lung 3/LUX-Lung 6/LUX-Lung 7 临床试验中的有效性和安全性。

患者及方法：

接受治疗的晚期+患者随机分为：阿法替尼（40 mg/d）、顺铂/培美曲塞（LUX-Lung 3 [LL3]）、顺铂/吉西他滨（LUX-Lung 6 [LL6]）和吉非替尼（250 mg/d； LUX-肺 7 [LL7])。我们按年龄组进行了亚组分析，包括 65 岁及以上和 65 岁以下（预先计划；LL3/LL6） 和 75 岁及以上（探索性；LL7））。没有进展在评估生存 (PFS)、总生存 (OS) 和不良事件 (AE) 中。

1. 按年龄在 LUX-Lung 3、LUX-Lung 6 和 LUX-Lung 7 中

结果：

在 65 岁及以上的 LL3 和 LL6 患者中，134/345（39%）和 86/364（24%）患者，与化疗相比，阿法替尼改善了中位 PFS（LL3：HR=0.64[95%） CI，0.39-1.03]；LL6：HR=0.16 [95% CI，0.07-0.39]）。与化疗相比，阿法替尼显着改善了 LL3 老年患者的 OS（HR=0.39 [95% CI，0.19-0.80]）。13% 的 LL7（40/319） 75 岁或以上的患者，中位 PFS（HR=0.69 [95% CI，0.33-1.44]） ) 首选阿法替尼，与普通人群一致，老年患者阿法替尼相关AEs与普通人群一致。

3. (A) PFS 和 (B) OS in with EGFR (/) in LUX-Lung 7.

综上所述：

LL3、LL6 和 LL7 试验的亚组分析表明，+ 患者的阿法替尼治疗有效且可耐受，无论年龄大小。

5. LUX衍生数据分析2（2019.02）：在LUX-临床研究中，减少阿法替尼的剂量（减少10mg至最少20mg）可以延长EGFR突变阳性患者的治疗时间

-line vs for with EGFR-(LUX-Lung 7): for who 的剂量和模式。

：J Res Clin IF：3.656

doi: 10.1007/-019--x

背景：

在临床IIb期LUX-Lung 7随机试验中，在既往未接受过治疗的EGFR突变阳性非小细胞肺癌患者中，与吉非替尼相比，阿法替尼显着提高了无进展生存期（PFS）和治疗失败时间. 在 LUX-Lung 7 中，我们报告了阿法替尼耐受性指导的剂量调整的事后分析，并总结了早期放疗进展后继续接受阿法替尼/吉非替尼治疗的患者的临床特征。

方法：

患者接受阿法替尼 40 毫克/天或吉非替尼/天，直到研究人员评估进展或不再受益。在选定的治疗相关不良事件 () 的情况下，阿法替尼的剂量可减少 10 毫克至最低 20 毫克。

结果：

所有患者均接受治疗（阿法替尼，n = 160；吉非替尼，n = 159）。63 名患者减少了阿法替尼的剂量（<40 mg/天；之前 6 个月内为 47 mg）。减少剂量可降低发生率/TRAE 的严重程度（前与后；所有等级 / 3 个等级：100.0%/63.5% 与 90.5%/23.8 %). 没有证据表明在前 6 个月内接受 <40mg/天 vs. ≥40mg/天剂量的患者的 PFS 存在显着差异（中位数：12.@ >8 个月 vs 1 1.0 个月；HR=1.34,95% CI，0.90-2.00）。24 例和 26 例患者继续使用阿法替尼和吉非替尼，初始进展的中位时间分别为 6.7 个月和 5.6 个月。

图 1 Key-(AEs) 和剂量从 40 mg (n = 63).

AEs

综上所述：

阿法替尼剂量调整可让患者在出现放射学进展的情况下继续接受更长时间的治疗，从而最大限度地提高临床获益。

6. LUX- Data 3 (2019.04）--- LUX-Lung 3, LUX-lung 6 and LUX-Data : in the long-term 和患者报告的结果在响应（响应超过三年）的 EGFR 突变阳性患者中没有影响

-line for +：长期在 LUX-Lung 3、6 和 7 中：Lung IF：4.702

doi: 10.1016/j..2019.04.006

背景：

在LUX-和LUX-的两项临床III期试验中，与铂类化疗相比，EGFR突变阳性（+）晚期非小细胞肺癌（）患者接受一线阿法替尼治疗，显着改善进展-自由生存 (PFS) 和客观缓解率。在 LUX-Lung 7 临床 II 期试验中，与吉非替尼相比，阿法替尼显着改善了 PFS、治疗失败时间和客观缓解率。我们事后分析了这些试验中阿法替尼长期反应者 (LTR) 的疗效、安全性和患者报告结果 (PRO)。

方法：

LUX-Lung 3/LUX-Lung 6/LUX-Lung 7 的三项临床试验针对先前未经治疗、IIIB/IV 期并随机分入阿法替尼组的患者进行了分析。接受阿法替尼治疗超过 3 年的患者被定义为 LTR。

结果：

在 LUX-Lung 3/LUX-Lung 6/LUX-Lung 7、24/229 (10%)、23/239 (10%)、19/160 (12%) 名患者中，阿法替尼组实现了 LTR。除了女性比例（LUX-Lung 3/LUX-Lung 6；92/78% vs. 64%）和阳性患者（63-79% vs. 49-58%）外，基线特征与研究人群相似. 在 LUX-Lung 3/LUX-Lung 6/LUX-Lung 7 的三项研究中，LTRs 的中位治疗时间分别为 50、56 和 42 个月，中位 PFS 为 49.@ > 5、55.5 和 42.2 个月。无法估计中位总生存期。阿法替尼减少的频率与一般人群一致。PROs 在 LTRs 中是稳定的，并且与基线评分相比，阿法替尼治疗在 3 年后略有改善。

图 3. 和 LTR 中的剂量。LTR：长期。

是和由，与1。

综上所述：

在 LUX-Lung 3/LUX-Lung 6/LUX-Lung 7 临床试验中，大约 10-12% 接受阿法替尼治疗的患者是 LTR。阿法替尼的长期治疗独立于耐受性指导的剂量调整，对安全性或 PRO 没有不利影响。

上述研究表明，与第一代EGFR TKI吉非替尼相比，阿法替尼在疗效和安全性上更具优势。此外，越来越多的研究发现，阿法替尼对罕见EGFR突变患者具有一定的治疗优势。因此，阿法替尼目前在临床治疗中被肺癌患者和医生广泛接受。泛生子基于杂交捕获测序的Onco（825基因）含有相关基因，基本涵盖了中国肺癌患者基因检测专家共识和NCCN指南推荐的相关基因，可以提供更全面的用药指导、预后判断肺癌患者的遗传风险评估。

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