结直肠癌的发病机制有哪些？如何治疗直肠腺癌？

医疗脉搏导读

结直肠癌是指起源于结肠或直肠的恶性肿瘤，在世界范围内发病率很高。癌症中心教授对大肠癌的预防、诊断和治疗进行了精彩的解读。以下是详细内容。

结肠和直肠恶性肿瘤经常一起讨论，但它们的预后和一些治疗方案各不相同。

矢状面和冠状面 PET/CT 成像显示多处肝转移灶（红色箭头）摄取升高，骶前可见复发（黄色箭头）。

流行病学病理生理学

腺癌占所有结直肠癌的绝大多数（95%）。结肠腺瘤是大肠腺癌的癌前病变，其中5%最终会在10-20年内转化为恶性肿瘤。

高倍镜下直肠腺癌HE染色形态

结直肠癌的罕见病理类型包括类癌、胃肠道间质瘤、淋巴瘤、肉瘤等。

发病

大肠癌的发病机制尚不完全清楚，现在认为恶性肿瘤的发展需要很多步骤，需要很多因素的参与。

已知至少三种途径参与结直肠癌的发病机制：染色体不稳定性、微卫星不稳定性和 CpG 岛甲基化表型。

染色体 5q、18q 和 17p 的改变可以提示疾病进程，它们可以影响肿瘤相关基因，如 APC、TP53 和 DCC// 和 KRAS。

家族性腺瘤性息肉病 (FAP) 患者的结肠镜检查发现多发性息肉

风险因素

近75%的结肠癌患者有多个癌前病变；剩下的 25% 也有家族性疾病。遗传、环境和生活方式会增加患者患恶性肿瘤的风险。以下是结直肠癌的危险因素。

遗传状况和家族史：FAP、非息肉病性结肠癌或林奇综合征、综合征、增生性息肉综合征、-综合征、相关息肉；结直肠息肉/癌症家族史。

个人史：>50岁，炎症性肠病（IBD）（溃疡性结肠炎，克罗恩病）；结直肠息肉/癌症病史；卵巢、子宫内膜、乳腺癌病史；2型糖尿病。

种族/民族：黑人、德系犹太人更为普遍。

一名 IBD 患者术中发现的结肠腺癌大体肿瘤标本。溃疡性结肠炎典型的光滑、平坦、非癌性区域

发病率和死亡率

在美国，结直肠癌的发病率在十年内下降了 2.7%。2017 年，SEER 项目和美国癌症协会 (ACS) 估计大约有 135,430 例新发大肠癌病例，占美国癌症的 8%。大约 50,260 名患者将死于结直肠癌。

结直肠癌发病的主要年龄是 65-74 岁 (23.9%)，然后是 75-84 岁 (22.6%) 和 55-64 岁 (21.@ > 5%）。诊断时的中位年龄为 68 岁。男性发病率略高于女性。

临床表现

早期结直肠癌通常无症状。随着疾病的进展，排便习惯（80%）和出血（60%）是最常见的症状。

其他症状/体征包括：直肠痉挛；血液/黑粪；腹部不适、痉挛、疼痛或腹胀；烦躁、厌食和/或不明原因的体重减轻；骨盆疼痛也可能发生在晚期。

结直肠癌的症状和体征也因肿瘤的位置而异。最常见的肿瘤部位是直肠（38%）、乙状结肠（20%）和降结肠（10%），其次是盲肠和肝曲（均为8%）、横结肠（6%）和直肠乙状结肠交界处。 7%)), 升结肠 (3%)

脾曲 (2%)。

左结肠的症状/体征通常是典型的腹痛和排便习惯改变（均为 60%）、可触及/可触及肿块（40%）、出血和肠梗阻（均为 20%）、体重减轻（15%）和呕吐（ 10%）。

世界卫生组织分类

世界卫生组织 (WHO) 根据上皮来源的肿瘤、非上皮来源的肿瘤、继发性肿瘤和息肉对结肠和直肠进行分级。

溃疡性结肠腺癌大体标本

上皮来源的肿瘤包括：

腺瘤（管状、绒毛状、绒毛状管状、锯齿状）；

与慢性炎症性疾病相关的上皮内瘤变/发育异常（低级别和高级别）；

类癌（分化良好的神经内分泌肿瘤）（肠嗜铬细胞、产生血清素的肿瘤、L细胞、产生胰高血糖素、PP、PYY等的肿瘤）；

混合癌；

其他肿瘤。

胃外大体标本

非上皮来源的肿瘤包括：

脂肪瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、血管肉瘤、卡波西肉瘤、黑色素瘤等。

恶性淋巴瘤包括：

MALT、套细胞、弥漫性大 B 细胞、类似/非典型细胞等。

息肉包括增生样、-和幼年息肉等。

分期

AJCC的TNM分期已成为结直肠癌分期的国际标准。结肠和直肠肿瘤具有相同的 TNM 分期，因为同一分期的生存结果相似。

肿瘤范围

TNM 分期取决于恶性肿瘤的解剖范围。

T1肿瘤侵入黏膜下层；

T2肿瘤从黏膜下层侵入肌层；

T3 肿瘤穿透肌层但不穿透浆膜；

T4 肿瘤超出浆膜（内脏腹膜），或直接侵犯附近的其他解剖结构或器官。

TNM 分期速记

I期肿瘤包括没有淋巴结或远处转移的T1和T2疾病；

II期疾病包括无淋巴结转移或远处转移的T3、T4疾病；

III期疾病包括不同程度淋巴结受累的T1-T4疾病；

IV期疾病是所有具有远处转移的疾病。

筛选

在过去十年中，常规筛查在降低美国的结直肠发病率和死亡率方面发挥了关键作用。它有助于早期预防、早期发现和早期去除癌前病变。

家族性息肉病和结肠癌患者的结肠镜检查图像

主要检测方法有：

高灵敏度基于愈创木脂的粪便潜血试验（FOBT）；

粪便免疫化学试验（FIT）；

乙状结肠镜检查和/或结肠镜检查；

双增强钡灌肠检查；

结肠 CT 成像。

推荐

2016 年，美国预防服务工作组建议对 50 至 75 岁的成年人进行结直肠癌筛查。对于76-85岁的患者，应根据患者的身体状况和个人筛查史制定个体化筛查方案。

结直肠息肉的切除标本（带圆圈和星号），小图片是结肠息肉的内窥镜图像

ACS 和 NCCN 大肠癌筛查指南均建议根据病变发展为恶性肿瘤的风险进行筛查。

平均风险

两家机构都建议在 50 岁左右对处于平均风险的患者进行筛查。平均风险被定义为：无腺瘤、无蒂锯齿状息肉 (SSP)、结直肠癌或 IBD 病史，以及无结直肠癌家族史。

可以每年进行一次高灵敏度FOBT/FIT检测，或每三年进行一次粪便DNA检测，或每5年进行一次乙状结肠镜检查、双强化钡灌肠检查、CT检查，或每10年进行一次结肠镜检查。

两个腺瘤性息肉和浸润性结直肠腺癌的术后大体标本

风险增加

NCCN 建议患有以下情况之一的人面临更高的风险：

腺瘤、SSP、IBD、结直肠癌的个人病史；

有结直肠癌或晚期腺瘤性息肉家族史。

（ACS 建议将 IBD 列为高危人群的标准）

在高危人群中，建议使用结肠镜检查进行筛查。结肠镜检查的间隔和频率取决于结直肠癌的临床表现和家族史。

高风险

两家机构都将遗传性/家族性综合征患者列为高危人群；包括综合征、息肉病综合征和综合征、李氏综合征等。

在该组中，筛查和监测应个体化，但必须包括基因检测，筛查应在较年轻时开始，结肠镜检查和乙状结肠镜检查应更频繁地进行。

诊断测试

对于根据临床发现或筛查结果怀疑患有结肠直肠癌的患者，必须对任何可能的病变进行结肠镜检查和活检。

大肠腺癌淋巴结HE染色图像

实验室测试

常规实验室测试包括：

血常规；

电解质；

肝功能;

CEA。

建议对新诊断的结直肠癌患者进行微卫星不稳定性测试 (MSI)。

结肠癌不同部位的显微表现

电影学位考试

成像方法包括：

胸部 X 光片；

双增强钡灌肠；

胸部、腹部和/或骨盆的 CT；

腹部和/或盆腔 MRI；

经直肠内镜超声检查；

PET/CT检查（不能常规推荐）。

左侧 MRI T1 加权图像显示乙状结肠和膀胱交界处的乙状结肠癌。实体瘤与瘘管相连，呈哑铃状，通过腔囊瘘管突入膀胱腔内（箭头）。

右图，钡灌肠显示结肠癌（箭头），肿瘤附近有多个憩室。

CT示右升结肠有巨大软组织肿块，最终病理提示盲肠腺癌

CT显示直肠壁离心增厚，考虑为直肠癌。未见淋巴结转移及邻近器官侵犯。

这种对比增强的 MRI 提示直肠肿瘤。

A是直肠癌的显微图像。图 B 显示超声内镜提示肿瘤浸润肌肉层（T2N0）.

PET可能是结直肠癌分期和评估的有效手段。PET/CT联合可以早期诊断转移性病变。

如上所示，PET/CT 扫描分期评估显示结肠癌的原发肿瘤和多发转移。

结肠癌治疗

手术

左上图为钡灌肠图像，其余为2个病灶的术中情况，即降结肠肿瘤侵犯腹壁，肝曲肿瘤侵犯胆囊

结肠癌的主要治疗方法是通过开腹或腹腔镜手术切除结肠癌的原发肿瘤和淋巴结。可切除病变的手术选择是：

息肉切除术/局部切除术（仅限小 T1 病变）；

部分或全部结肠切除术；

结肠癌系统治疗

术中显微图像显示乙状结肠恶性肿瘤

NCCN 指南建议转移性或晚期结肠癌患者可考虑接受新辅助化疗。对于不可切除或医学上不能手术的肿瘤，可以进行化疗±放疗、序贯手术±术中放疗/化疗。

对于 II 期结肠癌，辅助化疗的潜在价值需要进一步讨论。

常用的化疗方案包括但不限于：

奥沙利铂/亚叶酸/5-FU()或+贝伐单抗/帕尼单抗/西妥昔单抗，每两周一次；

奥沙利铂/卡培他滨 () 或 + 贝伐单抗每 3 周一次；

伊立替康/亚叶酸/5-FU () 或加用贝伐单抗/西妥昔单抗/帕尼单抗/阿伯西普/雷莫芦单抗，每 2 周一次。

直肠癌治疗

直肠腺癌的腹会阴切除术大体标本，箭头表示肿瘤侵入肌层

直肠癌的管理更复杂，因为它更容易复发，预后更差，需要多学科专家团队的支持才能取得更好的效果。

主要考虑因素是手术的目的（治愈性或姑息性），功能变化的考虑；保留肛门的意愿；参与放疗和化疗策略。

手术

直肠癌的主要治疗方法也是手术切除原发肿瘤。手术方式的选择要根据肿瘤的位置和范围以及是否存在高危因素（如切缘阳性的可能性、淋巴/血管侵犯、周围神经侵犯、低分化组织学等）。

程序包括：

某些特定 T1 肿瘤的息肉切除术/局部切除术；

对于部分临床分期为T1N0的患者，可以进行经肛门局部切除/经肛门内镜微创手术（TEM，如上图）；

全直肠系膜低位前切除术；

对于不能保留肛门括约肌的患者，可以进行全直肠系膜腹会阴切除术（永久性人工肛门）。

全直肠系膜腹会阴切除术中情况。

全直肠系膜低位前切除获得的直肠腺癌大体标本

直肠癌的化疗

图 a：增强 CT 显示升结肠可疑肿瘤病变（向下箭头）；结肠旁淋巴结肿大，被认为是转移；右侧可见肾积水，考虑为肿瘤所致。图 b：箭头表示脾曲处的肿瘤病变。

NCI 指出，新辅助放化疗是所有 II-III 期直肠癌的标准治疗选择，尽管术后放化疗也是一种选择。

对于 T3-4 或淋巴结阳性（II/III 期）患者，术后同步放化疗也是标准治疗。

通常推荐的同步放化疗方案包括但不限于：

同时卡培他滨+放疗或5-FU+放疗；

或单药卡培他滨继以卡培他滨+放疗；

5-FU + 序贯放疗或序贯卡培他滨 + 放疗；

5-FU+放疗或卡培他滨+放疗序贯或。

复发和转移性疾病

粘液性腺癌腹膜转移的术中图像

转移性结直肠腺癌的管理也需要多学科合作。最常见的转移是肝、肺和腹膜。结肠癌发生腹内转移的概率较高，而直肠癌发生腹外转移的概率较高。

此外，病理亚型与腹膜外转移的发生率之间存在关系：结直肠腺癌主要转移至肝脏，而粘液性腺癌和印戒细胞瘤通常转移至腹膜。

穿孔的阑尾粘液腺癌

一些特定的粘液腺癌很容易穿透到腹膜表面；这些病变通常需要减瘤手术加上术中热疗来控制。

对于局部复发和/或肝和/或肺转移的患者，应通过多学科讨论做出决定。可以对可能治愈的选定患者进行手术切除。

下图显示了一名患有结直肠癌单肺转移的患者，他通过图像引导的调强放射治疗实现了代谢完全缓解。

图 A：治疗前患者的 PET/CT 扫描；图 B：辐射剂量分布；图 C：放疗后 3 个月复查 PET/CT 显示完全缓解；图 D：6 个月后复查 PET/CT 未见复发迹象，但可见放射性肺纤维化（白色箭头）。

预后、预后因素和生存率

对于任何结直肠癌患者，TNM分期可以指示患者的预后。

不良预后因素还包括：

肠梗阻/穿孔；

血浆 CEA 水平升高；

具有其他高危特征（阳性切缘、淋巴血管侵犯、周围神经侵犯、低分化）。

患者生存期与疾病分期密切相关。总体而言，大肠癌患者的5年生存率可达65%以上。

大多数结直肠癌患者死于远处转移。

局部和控制性疾病患者的5年生存率为90.1%，区域性疾病患者为70.8%，转移性疾病患者为13.1%。