2016年晚期肝癌患者系统性全身治疗的主要治疗手段研究

对于晚期肝癌患者，全身系统治疗是控制疾病进展、延长生存期的主要治疗方法。新药的研发和治疗方法的进步显着提高了肝癌全过程管理的疗效，延长了患者的生存期。该研究中，一线拉非尼之后是二线瑞戈非尼，中位生存时间长达26个月，而在现实世界中，这一数据也得到了一次又一次的验证。本文所述的晚期肝癌患者在索拉非尼继以瑞戈非尼治疗至今已存活44个月，患者继续受益。

罗永平

副主任医师、副教授

广东药科大学第一附属医院副主任医师、副教授

在肝胆疾病领域，治疗肝脏、胰腺、脾脏、甲状腺和乳腺疾病方面拥有超过 20 年的经验。

加入以下学术委员会：

广东省医学会肝胆胰分会青年委员

广东省医学行业协会门静脉高压症分会常委、广东省医学会肝癌分会会员

案例介绍

基本信息

患者男性，61岁，汉族。 2016年2月14日，腹部CT检查发现左侧肝脏肿块（>10cm）就诊。检查：肿瘤标志物甲胎蛋白（AFP）/ml；肝肿瘤活检结果提示肝细胞癌； PET-CT结果提示左外侧叶肿块局灶性高代谢，被认为是原发性肝癌。若肝包膜突破并累及邻近膈肌，则考虑腹膜转移、腹腔多发淋巴结转移、多发肺转移、右侧肩胛骨转移。患者无腹痛、腹胀、全身及眼部发黄等症状，一般情况良好。过去长期服用“恩替卡韦”20余年“大三阳”；有“类风湿性关节炎”病史，长期服用“甲硝唑、塞来昔布”等药物。否认饮酒和吸烟史。初诊体格检查：距左肝肋缘10cm，可触及肝下缘，质地坚硬，表面粗糙，有轻度压痛，有肝浊音。 2016 年 3 月 21 日，法新社 ng/ml；白蛋白28.00g/L。明确诊断为：1.左肝原发性肝癌伴多处全身转移（BCLC C期，肝功能-Pugh A），2.慢性病毒性乙型肝炎，3.术后肝炎肝硬化，4.类风湿性关节炎。

一线治疗：索拉非尼联合局部治疗

自 2016 年 3 月起，索拉非尼作为投标口服给药； 2016年3月、2016年4月、2016年5月行3次经导管动脉化疗栓塞术（TACE），术中输注奥沙利铂，并发恩替卡韦抗乙肝病毒，保肝治疗。每月复查，2016年3月、4月、5月腹部CT示肝左半部见一略低密度肿块影，大小逐渐缩小，分别约为99mm×82mm×57mm（图1） . AFP 明显下降（图2）.

图1.2016年3、4、5月份腹部CT结果

图片2.2016 年 3 月至 6 月法新社变化

截至2017年3月，全身PET-CT示：S2、S3段肝脏低密度肿块，碘油沉积，肝脏S4、S6段结节考虑肿瘤复发，其余转移病灶消失。

患者肿瘤分期重新评估为BCLC B期。根据巴塞罗那临床肝癌分期及我国原发性肝癌诊治标准，患者有手术切除指征。 2017年4月27日，腹腔镜左肝切除+6肝段部分切除+胆囊切除+肠粘连松解术。术中发现：肝脏S2、S3、S4段见多发肿瘤，最大约10cm×5cm×6cm，结节约2.0cm在肝脏 S6 段的大小。肿瘤质地坚硬，腹腔、胃肠道、胰腺未见肿瘤种植和转移。术后病理：（S6段肝肿块，左半肝）肝细胞癌。术后继续口服索拉非尼治疗。定期随访，直至2018年3月，PET-CT复查示肝S8段转移。随后于2018年5月31日对S8节段肿瘤进行B超引导微波消融术，随后进行3次TACE。

二线治疗：瑞戈非尼联合局部治疗

2018年11月AFP升高，更换二线靶向药物（瑞格非尼），恩替卡韦改为替诺福韦，做一次TACE。治疗自 2018 年 12 月至今。 2019年11月27日末次复查，AFP正常，影像学显示术后变化无肿瘤进展。

整个处理过程如表1所示。

表格1.就诊流程

案例评论

张伯恒

医学博士、教授、主任医师、博士生导师

复旦大学厦门医院、中山医院肝肿瘤科副院长、执行主任

医学博士、教授、主任医师、博士生导师

中国医师协会循证医学专业委员会副主任委员

中华医学会临床流行病学与循证医学专业委员会常务委员

中国医院协会医院图书情报专业委员会副主任委员

上海市肝癌防治协作组组长

研究方向为肝癌复发转移的防治。

擅长肝癌的早期诊断和晚期肝癌的综合治疗。

专家评论

患者为老年男性，病理诊断为肝细胞癌。根据基线临床资料，临床症状不显着，一般情况尚可。预估的ECOG PS评分为0~1；如果有乙肝后肝硬化，白蛋白28.0g/L，数据提供肝功能-Pugh A，比较勉强，应该在Pugh 6-7点之间；肿瘤负荷较大，左肝肿块直径10cm以上，有广泛浸润转移，包括腹腔淋巴结转移、腹膜、肺、骨等部位。转移。参考2019年版《中国原发性肝癌诊疗标准（CNLC）》，临床分期属于IIIb期。

对于IIIb期肝癌患者，一线治疗选择以靶向治疗为主的综合治疗。该患者的一线治疗以索拉非尼为基础，并进行了多次TACE治疗。治疗过程中，主要肝内病灶逐渐缩小坏死，肝外转移灶消失。尤其是第一次TACE治疗后，AFP治疗前/ml下降到275.3ng/ml，下降非常显着。

在第二次评估临床分期后，数据未提供左内叶复发的大小。估计为CNLC IIa或IIb期，有手术切除指征。术后达到根治，继续使用索拉非尼。至2018年3月，S8段复发，采用微波消融加3次TACE。数据不提供疗效评估的证据。截至2018年11月，AFP升高，更换二线靶向治疗（瑞戈非尼）。

这是一个完美结局的案例。从初步诊断为晚期肝癌，经过综合治疗，肿瘤完全消失，生存时间已超过44个月，给晚期肝癌患者带来了极大的信心。初始治疗时联合索拉非尼和3次TACE，AFP下降至正常，肝内外活动性病变消失，达到CR的结果表明索拉非尼治疗肝细胞癌确实可以达到CR。

从后期治疗来看，索拉非尼也是综合治疗的重要手段，但单靠索拉非尼是不够的。复发后及时整合其他手段是取得良好预后的关键。该患者第一次复发并接受了手术切除，第二次复发则接受了微波消融。这两种联合治疗使患者能够在短时间内消除肿瘤，为长期生存提供了保障。

后期因AFP升高，更换二线靶向药物瑞格非尼，AFP降至正常，并长期（12个月以上）保持有效。虽然这里的临床数据不够完整，无法提供影像学评估的结果，但这表明瑞戈非尼对肝细胞癌也有效，甚至对索拉非尼后的患者也是如此。

根据CNLC，晚期肝细胞癌的一线治疗药物包括索拉非尼和乐伐替尼，二线药物目前只有瑞戈非尼，已纳入国家医保目录。已获得FDA批准并在NCCN指南推荐的二线治疗药物包括：瑞戈非尼、纳武利尤单抗、卡博替尼、雷莫芦单抗和阿西替尼。根据临床试验结果，瑞戈非尼的疗效具有一定优势。但近年来，对晚期肝癌治疗的探索不断深入，尤其是免疫检查点抑制剂的加入，无论是单药应用还是联合应用，都给该领域带来了新的希望，但确切的疗效需要等待。进一步的研究。可以肯定的是，联合治疗（包括靶向药物序贯治疗）使晚期肝癌患者的长期生存成为可能。

从本例的诊治情况可以看出，对于晚期肝癌患者，我们强调早期综合、全过程管理。合理、简便的个体化综合治疗，延长患者生存期，实现利益最大化。