贝伐单抗联合不同化疗方案治疗结直肠癌进行分析和讨论

摘要：总结贝伐单抗治疗转移性结直肠癌的研究进展。在概述基本治疗方案的同时，在综合较新的临床研究中进行相应的分析。结果表明：贝伐单抗联合不同化疗方案治疗转移性结直肠癌疗效显着，且不会加重化疗的副作用。结论：转移性结直肠癌患者适合贝伐单抗联合化疗治疗。

关键词：结直肠癌；化疗；瘤; 贝伐单抗

CLC 编号：F27 文件识别码：A 货号：1672-3198 (2013）07-0086-02

结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一。大肠癌（CRC），又称大肠癌；起源于结直肠的肿瘤通过淋巴系统或血液系统转移到远处器官，称为转移性结直肠癌（mCRC）。据统计，全球每年新增确诊病例约100万例，每年有近50万人死于结直肠癌。我国每年新增病例超过17万例，消化系统恶性肿瘤发病率仅次于肝癌、胃癌和食管癌。是我国第四大常见恶性肿瘤。近年来，随着细胞毒药物和分子靶向药物的不断发展，化疗疗效、晚期转移性结直肠癌患者的无进展生存期和中位生存期得到显着改善。特别是对于晚期不能手术、根治性切除术后需要辅助治疗的患者，抗肿瘤药物治疗（包括化疗和分子靶向治疗）起着非常重要的作用。本文在概述化疗方案的基础上，对贝伐单抗治疗晚期转移性结直肠癌进行分析和讨论。

1 基本化疗方案概述

1.1基础化疗药物

目前用于治疗结直肠癌的药物主要有5-氟尿嘧啶（5-FU）、卡培他滨（ ）、伊立替康（ ）、奥沙利铂（ ）、贝伐单抗和西妥昔单抗。其中，5-氟尿嘧啶（5-FU）是最早用于治疗大肠癌的氟尿嘧啶类药物，也是最具代表性的药物。目前治疗结直肠癌的联合化疗方案大多以5-FU为基础。5-FU治疗大肠癌的作用机制是抑制RNA的合成。长期治疗可以抑制DNA的合成，从而抑制肿瘤细胞的生长。5-FU 的疗效和延长患者生存期已通过多项随机临床试验得到证实。

卡培他滨 ( ) 是一种前药。口服后，在肠道内迅速吸收。在羧酸酯酶、胞苷脱氨酶和胸苷酸磷酸化酶三种酶的作用下，水解成活性代谢。5-FU；它利用肿瘤组织中胸苷酸磷酸化酶的活性高于正​​常组织，通过靶向和模拟持续灌注的方式选择性地作用于肿瘤细胞，从而达到选择性杀伤肿瘤细胞的目的。

伊立替康 ( ) 是喜树碱的半合成衍生物。喜树碱可与拓扑异构酶 I 特异性结合，诱导可逆的单链断裂，从而解开 DNA 双链结构；伊立替康及其活性代谢物 SN-38 可以与拓扑异构酶 I-DNA 复合物结合，从而防止断裂单链的重新连接。

奥沙利铂 ( ) 是铂衍生物。与其他铂衍生物一样，奥沙利铂通过产生烷基化结合物作用于 DNA，形成链内和链间交联，从而抑制 DNA 合成和复制。. 体外和体内临床前研究表明，奥沙利铂对结直肠癌细胞系有明显的抑制作用，与​​5-FU有明显的协同作用。

贝伐单抗（）是一种重组人源化单克隆抗体，是一种血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂，具有抑制肿瘤血管生成的作用。主要作用机制是靶向VEGF，与肿瘤细胞内源性VEGF结合，阻止其与内皮细胞表面的受体Flt-1和KDR结合，抑制内皮细胞有丝分裂，减少内皮细胞的形成。新血管。由于肿瘤细胞中VEGF的表达远高于正常细胞，贝伐单抗可有效抑制肿瘤血管的形成，从而阻断肿瘤生长所需的血液、氧气等营养物质的供应，抑制肿瘤生长。

西妥昔单抗 ( ) 是一种人鼠嵌合单克隆抗体，可特异性结合肿瘤细胞上的表皮生长因子受体 (EGFR)，从而诱导有益的细胞反应并提高肿瘤对放化疗的敏感性。其与表皮生长因子受体结合会刺激后者降解，下调表皮生长因子受体的表达，从而阻断其酪氨酸激酶磷酸化和细胞内信号转导通路，从而抑制肿瘤细胞的增殖，诱导细胞凋亡的肿瘤细胞。

帕尼单抗 ( ) 是一种完全人源化的单克隆抗体，其作用机制与西妥昔单抗相似，西妥昔单抗还特异性结合肿瘤细胞上的表皮生长因子受体 (EGFR)。优点是完全人源化，单药或联合化疗对转移性结直肠癌患者有一定疗效，尤其是对KRAS基因野生型患者。

1.2 联合化疗方案

目前转移性结直肠癌的联合化疗方案主要有（奥沙利铂、5-氟尿嘧啶（5-FU）、四氢叶酸（LV）联合）、（奥沙利铂、卡培他滨联合）用药、（伊立替康、5-氟尿嘧啶（5-FU）） , 四氢叶酸 (LV) 组合), + 贝伐单抗, + 帕尼单抗, + 贝伐单抗, + 贝伐单抗, + 西妥昔单抗, + 帕尼单抗, 卡培他滨 + 贝伐单抗, IROX (伊立替康和奥沙利铂的组合), (伊立替康和卡培他滨的组合), (伊立替康、奥沙利铂、5-氟尿嘧啶（5-FU）、四氢叶酸（LV）三药合用）等。除了化学药物的联合应用外，还包括化学药物和单克隆抗体的联合应用，更有效地提高了患者的无进展生存期和总生存期。

2.贝伐单抗治疗mCRC的临床研究进展

贝伐单抗联合化疗在结直肠癌的治疗中显示出良好的疗效，无论是针对一线治疗的患者，还是针对疾病进展后治疗无效和二线治疗的患者。

2.1转移性结直肠癌的一线治疗

一项来自 41 个国家的 376 个中心的 BEAT 研究随机对照临床试验，观察贝伐单抗、并行组合和 5-FU 的临床疗效和安全性。共纳入 1965 例患者，其中 1914 例具有有效的临床结果。其中，83%接受联合化疗+贝伐单抗方案，包括29%+贝伐单抗，26%+贝伐单抗，18%+贝伐单抗，16%接受单一基础化疗（5-FU+LV）+贝伐单抗治疗模式。结果显示，联合组中位生存时间（OS）为25.9个月，联合组为23.0个月，联合组为23.7个月, 合并组为 23.7 个月。18.0个月单独化疗；11.3、10.8、11.< @k13@ >8.6 个月。联合化疗+贝伐单抗三组结果差异无统计学意义（P>0.05），但与单一基础化疗+贝伐单抗差异有显着性差异（P张红梅）等报道了贝伐单抗联合方案一线治疗转移性结直肠癌的临床疗效和安全性，共纳入40例患者，分为两组，治疗方案为三联用药+贝伐单抗。结果显示：本组和+贝伐单抗的治疗有效率分别为25%和60%；中位无进展生存期分别为5.1和10.1个月；中位生存期为时间分别为 11 个月和 18 个月，两组间差异有统计学意义（P=0.016）。方案中贝伐单抗联合化疗较单独方案改善晚期结直肠癌患者的改善） . 治疗有效率延长中位无进展生存期和中位生存期。不良反应主要为高血压、腹泻和出血，症状较轻，患者可耐受。治疗有效率延长中位无进展生存期和中位生存期。不良反应主要为高血压、腹泻和出血，症状较轻，患者可耐受。治疗有效率延长中位无进展生存期和中位生存期。不良反应主要为高血压、腹泻和出血，症状较轻，患者可耐受。

另一项3期临床试验比较了+贝伐单抗与+贝伐单抗在转移性结直肠癌一线治疗中的疗效。共纳入285例患者，分为+贝伐单抗组（143例，A组）和+贝伐单抗组（142例，B组）。结果显示，A组和B组有效率分别为38.5%和40.1%（P=0.81）；中位进展-自由生存）10.2 月和 10.8 月（0.74）；中位生存时间为 20.0 和 25.3个月（P=0.099）。临床疗效试验显示，在主要终点，除中位生存时间外，两种治疗方案无显着差异。但总体而言，+贝伐单抗方案略好于+贝伐单抗方案。两种治疗方案在不良反应方面也无显着差异，主要不良反应为中性粒细胞减少和腹泻。

2.2转移性结直肠癌的二线和三线治疗

Kato S 等报道了一项针对 60 名日本转移性结直肠癌患者的随机临床试验，比较了 + 贝伐单抗和 IRIS（伊立替康 + 口服 S-1） + 贝伐单抗二线疗效）的对照试验。结果显示，两组的不良反应无显着差异。临床疗效方面，有效率分别为62%和72%；中位无进展生存时间为 324 天（10.@ >8 个月）和 345 天（11.5 个月）。由于研究时间的限制，没有关于中位生存时间的报告。结果表明贝伐单抗和/或IRIS的组合可以取得更好的效果。治疗效果好，适用于亚洲人群结直肠癌的治疗。

Hong YS 等开展了一项多中心 II 期随机临床试验，评估贝伐单抗联合化疗的疗效。共纳入76例患者，治疗方案为+贝伐单抗、+贝伐单抗或+贝伐单抗，但未对患者进行分组，仅观察总体疗效。结果显示，中位无进展生存时间和中位生存时间分别为6.5个月和12.8个月。研究还发现，一线治疗的疗效不影响二线治疗的疗效：一线治疗和二线治疗的主要终点为：RR（14.0% vs 2 1.2%，p= 0.405），中位无进展生存期（5.6 vs 6.7 月，p=0.33 <

3 结论

从近年来各项研究的结果可以看出，贝伐单抗联合不同化疗方案治疗转移性结直肠癌疗效显着，且贝伐单抗疗效优于一线或后续治疗的患者与贝伐单抗。单一化疗药物；贝伐单抗的作用机制不同于传统化疗药物，它不会产生化疗药物的典型毒性作用，也不会加重化疗药物的毒性，并可能引起高血压、蛋白尿、血栓、出血、胃肠道穿孔和伤口愈合。综合征主要为I/II级不良反应，III/IV级严重不良反应发生率较低。所以，

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