肺癌常见的十大突变靶点可用的靶向药物及最新研发进展

2021年十大肺癌基因突变靶点最新盘点及对应的肺癌靶向药物和肺癌靶向治疗方案

放眼全球，肺癌仍是全球癌症死亡率最高的癌症。据统计，肺癌导致的死亡人数超过了乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌和脑瘤的总和，成为威胁人类健康的第一大公敌！

幸运的是，靶向治疗逐渐使驱动基因型肺癌成为临床可控的疾病。与化疗时代相比，提高了晚期患者的生存时间。EGFR、ALK、PI3K/AKT/mTOR、RAS-MAPK、RET、MET、BRAF和NTRK/ROS1阳性患者有越来越多的治疗选择。全球肿瘤学家网络医学部整理了可用的靶向药物及十大常见肺癌突变靶点的最新研发进展，供大家参考。.

表 1：晚期肺腺癌的常见突变和可用的靶向治疗

解读肺癌十大黄金靶点及治疗方案盘点

目前，针对非小细胞肺癌的十个常见靶点，全球肿瘤学家网络医学部将FDA批准的靶向药物及相应的临床试验、疗效和常见不良反应总结如下。患者可以在需要时先将它们收集起来以方便使用。查看。另外，关于NCCN指南针对肺癌各个靶点推荐的权威治疗方案，之前已经整理过一篇文章，想了解更多的患者可以点击查看：2021.v5版NCCN非小细胞肺癌指南新出炉！十个目标 治疗计划更新！

FDA批准的靶向药物药物信息摘要

NA：不可用，NR：未达到

*表示未经治疗的患者的数据

ǂ 尚未获得 FDA 批准的药物

pi 文本中提到的每个试验的引文

01、肺癌EGFR基因突变及相应的靶向药物治疗

EGFR( , ErbB-1 或 HER1) 代表表皮生长因子受体。主要在肺腺癌、亚洲人、不吸烟和女性患者中，约 15% 的白种人和 30-50% 的人有 EGFR 基因突变在亚洲人中，无吸烟史的比例高达50-60%。

常见突变：外显子19和21，占90%，称为经典突变。

罕见突变：10% 是外显子 18 和 20 的突变。

抗性方案：

耐药后的第一、二代靶向药物：

对于大多数EGFR突变的患者来说，有靶向药物是幸运的，但不得不面对的问题是耐药性。据统计，EGFR突变患者在接受一、二代药物治疗后，通常会出现以下突变。已上市的第三代靶向药物奥希替尼可以针对这些耐药患者。

此外，全球仍在积极开发第三代EGFR抑制剂：

1. () 是一种高度突变的选择性 TKI，针对 EGFR 耐药突变，包括。在I/II期研究中，总体缓解率（ORR）为57.9%，疾病控制率为89.5%；

2. 在一项开放标签的国际 2 期研究中，患者出现耐药性突变，客观缓解率为 46.3%，疾病控制率 (DCR) 为 86.4 % ;

3. () 在 EGFR 初治和耐药突变患者中均显示出抗癌活性。在一项总体缓解率为 69% 的 I 期试验中，纳扎替尼也在与吉非替尼 () 和曲美替尼 () 联合进行研究；

4.阿氟替尼在第一代/第二代EGFR-TKI治疗后进展的EGFR突变或原发性EGFR突变肺癌患者中进行了IIB期单臂研究，缺点客观缓解率（ORR）为显示为 73.6%。

第三代靶向药物奥希替尼耐药后的治疗方案：

奥希替尼耐药是许多接受靶向治疗的肺癌患者面临的困境，因为迄今为止，FDA尚未批准任何靶向治疗奥希替尼治疗后的进展。常规治疗选择是化学疗法或化学疗法结合免疫疗法，正在进行的研究如 150、()、722() 和 -789()。

第四代EGFR抑制剂已经开始出现

除上述研究外，对于第三代靶向药物的耐药性，世界关注的焦点都集中在第四代EGFR抑制剂上。目前，包括和BLU-945在内的第四代EGFR TKI可以克服这个问题。这是奥希替尼最重要的靶向耐药机制。

1. 是第一个靶向 EGFR 突变的变构抑制剂。与西妥昔单抗联合在小鼠模型中显示出疗效；

2.BLU-945是又一款第四代EGFR TKI，能有效抑制EGFR抑制剂携带或外显子19缺失突变和获得性的三重突变，可以说是非常强大的；

3.CLN-081 () 是一种有效的泛突变选择性 EGFR 抑制剂，靶向 EGFR 外显子 19 缺失、 、 、 、 和外显子 20 插入突变。I/II 期试验目前正在进行中（）。

02、肺癌ALK基因突变及靶向药物

3-7% 的非小细胞肺癌患者存在 ALK 突变。最早针对这个突变位点的药物是克唑替尼，2011年获得FDA批准。与化疗相比，克唑替尼可以提高ALK(+)非小细胞肺癌患者的中位无进展生存期。延长近5个月。目前已有5个ALK-TKI获批，每一代都比上一代更强。2021年3月3日，FDA最近批准了第三代ALK抑制剂用于ALK阳性非小细胞肺癌的一线治疗！进入一线治疗！

FDA批准的药物：

●克唑替尼 ()

●色瑞替尼 ()

●艾乐替尼 ()

● ()

劳拉替尼 ()

ALK抑制剂最新研究进展：

1.SAF-189 s 是一种新型选择性 ALK 抑制剂，具有强大的脑导入活性。在一项 I/II 期研究中，所有 34 名患者均实现了肿瘤缩小；

2.TQ- 是一种多靶点抑制剂，可抑制 ALK、ROS1 和 MET。在 I 期研究中，招募了 27 名肺癌患者（19 名 ALK+、6 名 ROS1+、2 名 MET 扩增），客观缓解率（ORR）为 87.5%。8例脑转移患者的ORR为62.5%(5/8)。目前，TQ-正在对ALK阳性、克唑替尼耐药的患者进行2期研究()；

3.TPX-0131是新一代ALK抑制剂，可以克服多种ALK耐药突变，尤其是SFM和复合突变/。临床前试验表明，TPX-0131 对劳拉替尼的效力高出 100 倍以上。目前正在进行 I/II 期试验（）；

4.恩沙替尼（X-396)是一种高选择性强效的ALK抑制剂，目前在中国上市。

03、肺癌ROS1基因突变及靶向药物

ROS1，全称c-ros -，是一种跨膜受体酪氨酸激酶基因。具有 ROS1 突变的患者更可能是年轻、不吸烟的肺癌患者，其中肺腺癌占多数。突变体约占总数的 3%。近两年来，ROS1成为继EGFR和ALK之后最发达的靶点之一。

FDA批准的药物：

●克唑替尼 ()

●色瑞替尼 ()

劳拉替尼 ()

●恩曲替尼 ()

第二代 ROS1 抑制剂

此外，第二代靶向药物TPX-0005和AB-106的数据也十分抢眼，预计这两款药物将尽快获批上市。

1.TPX-0005

2021年，新一代广谱抗癌药TPX-0005（瑞博替尼）最新数据在世界肺癌大会上亮相，引起巨大轰动，席卷癌症圈！在-1 I/II期研究中，针对特定突变的ROS1阳性患者，客观缓解率达到93%，创下新纪录，超越“可治愈”抗癌药恩曲替尼，或将成为下一个抗癌药“传奇”！

2.AB-106

疾病控制率100%！ROS1阳性的非小细胞肺癌患者将迎来新的希望。

截至2021年4月8日，共有15名克唑替尼初治和5名克唑替尼治疗的ROS1融合阳性非小细胞肺癌患者进入试验组接受治疗，并接受了至少2个肿瘤评估（研究者评估）结果如下： 克唑替尼初治患者（n=15)：客观缓解率（ORR）为 93%（14/15)，疾病控制率（DCR）为 93%（14 /15);

既往接受克唑替尼治疗的患者（n=5)：客观缓解率（ORR）为 60%（3/5)；疾病控制率（DCR）为 100%（5/5). 5例患者中，3例ROS1耐药突变阳性，均出现肿瘤缩小，这意味着它可以有效对抗第一代ROS1抑制剂带来的耐药问题，为耐药患者提供新的治疗选择。

（注：目前这两项临床试验正在招募中。做过基因检测的患者可以看一下报告。一旦出现ROS1融合，可以立即联系全球肿瘤学家网络医学部申请机会接受新药治疗。了解的患者也可致电全球肿瘤科医生网络医学部解读报告。）

04、肺癌RET基因突变及靶向药物

RET 激酶的基因组改变包括导致过度活跃的 RET 信号传导和不受控制的细胞生长的融合和点突变。RET融合和突变以不同的频率发生在多种肿瘤类型中。据统计，约1%-2%的非小细胞肺癌患者有RET基因融合，60%以上的甲状腺髓样癌患者有RET基因突变，10%的甲状腺乳头状癌患者有RET基因基因融合。RET基因融合。

FDA批准的药物：

● ()

● ()

RET抑制剂最新研究进展：

1.TPX-0046 是第二代 RET 抑制剂，在临床前研究中对多个 RET 改变的细胞和患者来源的肿瘤异种移植模型具有活性。

2.RXDX-105是公司为解决耐药性而研发的多激酶抑制剂。来自 RET 融合阳性实体瘤患者的 1 期临床试验数据显示，客观缓解率 (ORR) 为 19%。

05、肺癌KRAS基因突变及靶向药物

由 RAS 家族中的 NRAS、HRAS 和 KRAS 突变引起的癌症占所有人类癌症的近四分之一，使其成为与癌症相关的最常见的基因突变之一。其中，KRAS 是最常见的致癌基因（占所有 RAS 突变的 85%），存在于 90% 的胰腺癌、30-40% 的结肠癌和 15-20% 的肺癌（主要是非小细胞肺癌）中）。）。不幸的是，在发现这个靶点后的 30 年里，还没有批准直接靶向 KRAS 突变的靶向药物。因此，KRAS一直被认为是一种“坚不可摧”的蛋白质。

2021年5月29日，这个“魔法”终于被打破了！对KRAS突变有效，我们一直期待着“世界上第一个KRAS革命性抗癌药（AMG-510)两年）终于获得。FDA批准，提前！用于治疗既往接受过至少一次全身治疗的KRAS G12c突变的非小细胞肺癌患者，同时这款药物也有自己的名字-- 原文链接：里程碑！全球首个KRAS靶向药物AMG- 510() 推出！

FDA 批准的药物：()

KRAS抑制剂最新研究进展：

1.(,) 是一种优化的 KRAS G12C 突变体的特异性口服抑制剂。通过在非活性状态下不可逆地选择性结合 KRAS G12C，防止其发出细胞生长信号并导致癌细胞死亡。的临床前研究显示出强大的抗癌活性；

2.是新一代KRAS G12C特异性抑制剂。在 2021 年 AACR 大会上提交的临床前研究数据表明，该药物具有良好的活性，可抑制携带 KARS G12C 突变的肺癌细胞系中 KRAS 与 GTP 的结合。在多种含有KRAS G12C基因突变的小鼠肿瘤模型中，可显着抑制肿瘤增殖或导致肿瘤完全消退。

3.一种强效、选择性和可逆的 KRAS G12D 抑制剂显示出巨大的潜力。研究表明，它在活性和非活性状态下均能结合并抑制突变的 KRAS 蛋白。在细胞测定中，对 KRAS G12D 的选择性是野生型 KRAS 的 1000 倍以上。

此外，目前在 I/II 期试验中开发和研究的其他 KRAS 抑制剂包括 GDC-6036()、D-1553() 和 () 等。

06、肺癌NTRK基因突变及靶向药物

2018年以来，全球首个非癌症靶向药物拉罗替尼上市，另一个“钻石”靶基因——NTRK迅速走红癌症圈。然而，在中国常见的肺癌、乳腺癌和结直肠癌中，只有1%到5%的患者有这种突变。

FDA批准的药物：

● ()

● ()

目前已上市的拉罗替尼和恩曲替尼均对NTRK融合的非小细胞肺癌患者有非常显着的疗效。

NTRK抑制剂最新研究进展：

1.代号DS-/AB-106，是一种新型、强效、高选择性的新一代ROS1和NTRK双靶点小分子抑制剂，可穿越血脑屏障。

2.（瑞博替尼，代号TPX-0005)是美国TP公司研发的第二代ALK/ROS1/TRK抑制剂，也是新一代广谱抗癌药。抗TRK能力是的100倍（，）！目前已通过4个FDA特殊审批渠道，详情点击：客观反应率高达91%！新一代“传奇” “抗癌药创下新纪录

3.国产NTRK抑制剂陆续出现。近日，我们传来喜讯，拉罗替尼即将在中国获批上市，美国2款NTRK抑制剂和中国自主研发的5款NTRK抑制剂已正式获批在中国进行临床试验，正在招募患者. 大量NTRK融合患者通过全球肿瘤学家网络医疗部成功入组并接受新型抗癌药物治疗，其病情得到成功逆转。我们希望更多的患者知道这个好消息，更多的患者将从这些新药中受益。抗癌药，战胜癌症！点击查看详情：“钻石”基因NTRK闪耀！八种广谱抗癌药诞生

07、肺癌MET基因突变及靶向药物

MET是一种酪氨酸激酶受体，其过度激活与肿瘤的发生、发展、预后和转归密切相关。MET 的致癌突变包括 MET 外显子 14 跳跃突变（3-4% 的肺腺癌）、增加或扩增的 MET 基因拷贝数 (GCN) 和 MET 蛋白过表达。在肺癌患者中特别值得注意的是，具有 MET 突变的患者对免疫疗法的反应很差，即使 PD-L1 表达很高。

FDA批准的药物：

● ()

● ()

NCCN 指南建议：

一线治疗选择包括卡马替尼或替泊替尼；在某些情况下，克唑替尼或全身化疗。

08、肺癌BRAF基因突变及靶向药物

只有1%-3%的非小细胞肺癌有BRAF基因突变，其中50%是BRAF位点突变，更易发生腺癌、女性和不吸烟的患者。

FDA批准的药物：

● ()

● ()

2020年FDA批准达拉非尼（bid）联合曲美替尼（2mg qd）的治疗方案，有效ORR为64%，疾病控制率为72% DCR，PFS9.7个月.

NCCN 指南建议：

达拉非尼+曲美替尼是首选的一线方案；在某些情况下，威罗非尼或化疗可能是一种选择。

09、肺癌HER2基因突变及靶向药物

人表皮生长因子受体 2 (HER2、) 激活突变发生在 2% 的肺癌中。Ado-(T-DM1) 是一种 HER2 靶向抗体-药物偶联物。

根据 II 期临床试验，NCCN 指南推荐 T-DM1 作为突变患者的选择。

除此之外，一项 II 期试验的中期分析结果评估（T-DXd；DS-8201) 转移性 HRE2 阳性 患者的临床活性。结果：DS-8201 疾病控制率高达90.5%！其中客观反应率（ORR）为61.9%，完全反应率（CR）为2.4%，部分缓解（PR）为 59.5%，疾病稳定（SD）为 28.6%；中位无进展生存期（PFS）为 14.0 个月。

10、肺癌PD-L1基因突变及免疫治疗药物

目前认为肿瘤组织中PD-L1的表达是抗PD-1/PD-L1治疗前选择优势人群的合理标志物。NCCN指南建议在确诊时立即进行PD-L1检测，合适的患者可以尽快接受免疫治疗以获得更大的生存获益。

目前 FDA 批准的五种 免疫检查点抑制剂是：

●派姆单抗()

●（阿特珠单抗，）

●纳武利尤单抗 ()

●派姆单抗()

●西米迪单抗()

NCCN 指南建议：

01)PD-1表达≥50%

非小细胞肺腺癌患者的一线治疗：

派姆单抗

或化疗 + 培美曲塞 + 派姆单抗

或

或辛普利单抗；

其他建议是

卡铂 + 紫杉醇 + 贝伐单抗 +

或卡铂 + 白蛋白结合型紫杉醇 + 阿特珠单抗

或 + + 培美曲塞 + 铂；

在某些情况下，纳武单抗 + 易普利姆玛。

非小细胞肺鳞癌患者的首选：

派姆单抗

或卡铂+紫杉醇/nab-紫杉醇+派姆单抗

或

或辛普利单抗；

其他建议是

纳武利尤单抗 + 易普利姆玛 + 紫杉醇 + 卡铂；

在某些情况下，纳武单抗 + 易普利姆玛。

02、PD-L1表达为1%~49%

非小细胞肺腺癌患者的一线治疗：

铂+培美曲塞+派姆单抗

其他建议是

卡铂 + 紫杉醇 + 贝伐单抗 +

或卡铂 + 白蛋白结合型紫杉醇 + 阿特珠单抗

或 + + 培美曲塞 + 铂

在某些情况下：纳武单抗 + 易普利姆玛

或派姆单抗。

非小细胞肺鳞癌患者的首选：

卡铂+紫杉醇/nab-紫杉醇+派姆单抗

其他建议是

纳武利尤单抗 + 易普利姆玛 + 紫杉醇 + 卡铂；

在某些情况下，纳武利尤单抗 + 易普利姆玛

或派姆单抗。

待续，期待更多肺癌新药开花结果

近十年来，肺癌靶向免疫治疗取得了长足的进步，逆转了晚期患者的生存。除上述进展外，还有更多新药在研。需要接受治疗的患者可以申请专家会诊和评估。药物计划或参加方舟计划免费药物的机会。让我们拭目以待，期待更多新药尽快上市，造福大众！

“方舟援助计划”是全球肿瘤学家网络联合抗癌家园、权威基因检测机构、国际制药公司、知名肿瘤中心发起的一项活动。该计划旨在降低肿瘤患者基因检测的成本。为患者提供免费治疗新药和未上市药物的机会。参与“方舟援助计划”！继续为癌症患者提供抗癌药物带来的生存希望！

想参加的患者可将基因检测报告、诊断报告电子版或拍照发至邮箱，并在邮箱中留下联系方式。医疗部门在收到报告分析后1个工作日内与医疗部门联系，或直接致电全球肿瘤专家网络医疗部门进行评估。

参考：