一位49岁非小细胞肺癌患者的挽救性治疗案例

肺癌治疗新药新疗法必不可少，肺癌晚期治疗病例分析

今天跟大家分享的是一个49岁的病人的案例。4年多的治疗过程中，患者反复出现复发和耐药，同时也经历了前后共3种交叉适应症药物的抢救治疗。在最危急的情况下，患者必须签署知情同意书，才能使用未经临床批准联合使用的抢救治疗方案。而这些方案也为患者“恢复”了总计54个月的生命……

7次恶化，3种交叉适应症药物，终于恢复了四年半的生命

该患者于2013年6月被诊断为IV期非小细胞肺癌()。当时检测显示存在EGFR外显子19缺失()突变，因此该患者接受了厄洛替尼治疗。

但疗效并不理想。仅1个月后，患者病情继续恶化，右下叶及锁骨上淋巴结病灶继续增大。患者改变方案，开始使用顺铂+培美曲塞+贝伐单抗共6个周期的贝伐单抗治疗后达到部分缓解，之后继续接受5个周期的培美曲塞+贝伐单抗维持治疗。

2014年5月，患者病情急剧恶化，出现颈部肿胀、上肢水肿、呼吸困难、吞咽困难。PS评分达到4分，食管因挤压而出现狭窄。影像学检查发现新的双肺结节和锁骨上淋巴结肿大，血氧饱和度下降到 70% ～ 85%。此时活检提示患者存在MET过表达（IHC3+），二代测序证实EGFR突变并存。

当时市场上还没有几种c-MET抑制剂，临床上可以用于MET异常患者的多靶点药物也只有少数，包括那些已经被批准用于晚期ALK阳性的药物。当时的非小细胞肺癌。克唑替尼，ALK/ROS1/MET的多靶点抑制剂。

一些临床试验表明，克唑替尼可能对MET扩增的非小细胞肺癌患者有一定的治疗作用，因此医生将治疗方案修改为EGFR抑制剂吉非替尼和ALK/ROS1/MET抑制剂克唑替尼。唑替尼联合方案。当时，这是一种交叉适应症药物的尝试。

服药第5天，患者症状开始缓解，血氧饱和度升至85%～95%，患者可脱离呼吸机独立呼吸。治疗第16天，CT检查显示患者病灶几乎消失。

2015年3月，患者病情再次进展。患者首次接受脑转移灶放疗；2015年5月，患者开始接受卡铂+紫杉醇+西妥昔单抗联合方案，持续2个周期，因4级骨髓抑制严重不良反应停用。

此时患者的情况非常糟糕，呼吸困难、胸痛，PS评分为3分。考虑到之前的获益，患者此次仍采用吉非替尼+克唑替尼方案，治疗3个月后病情稳定，呼吸有所改善，但胸痛仍持续存在。

2015 年 11 月，影像学研究显示患者肺部出现新病灶和新肝转移灶。基因检测仍显示 EGFR 和 MET 扩增，因此医生增加了克唑替尼的剂量（从 250 毫克每天一次增加到 250 毫克每天两次）。治疗第16天，病灶明显缩小。

2016年2月，患者病情再次进展，出现进行性呼吸困难、咳嗽、左肢水肿、胸痛、左侧乳房压痛、多发胸壁/肺结节。左乳房病变的活检分析显示获得性 MET 突变和高 (%) PD-L1 表达。

当时的人体研究结果不完整，但体外研究表明 MET 突变可能是对 MET 抑制剂的耐药突变，并且患者对克唑替尼（用作 MET 抑制剂时）产生了耐药性。结合患者的检测结果和当时派姆单抗在PD-L1高表达患者中的数据，医生决定采用新的方案作为她的抢救治疗。

患者开始接受吉非替尼 + 卡博替尼 + 派姆单抗的方案。其中，卡博替尼也是多靶点药物（c-MET/~3/ROS1/RET/AXL/NTRK/KIT），其中包括c-MET。

幸运的是，在治疗1个月内，患者胸壁和左乳肿瘤迅速消退，呼吸困难明显改善，影像学反应非常明显，缓解共持续13个月。

交叉适应症计划为患者恢复了 13 个月

2017年4月，患者左侧竖脊肌和腹后壁出现新的转移性病灶，医生在原方案中加入贝伐单抗。但不幸的是，到了10月份，患者的病情再次迅速恶化，尤其是脑转移的症状最为严重，开始出现认知缺陷和脑电图异常。

影像学研究还提示患者胸腔积液和肝脏出现新病变。此时患者停用贝伐单抗和派姆单抗，活检仍显示EGFR突变TP53 c.376-1G>A点突变和MET突变。

患者选择继续吉非替尼+卡博替尼方案，但疗效不理想。2个月后，患者死于多器官衰竭。

从2013年的诊断开始，患者的总生存期为54个月。

案例分析

根据本文主持人对病例的分析，根据患者的整个治疗经历，可能同时存在以下三种状态：

1、初诊EGFR突变与PD-L1高表达并存

初诊时检测到患者有EGFR突变，结合后期检测到PD-L1高表达，患者很可能同时处于EGFR和PD-L1高表达状态.

在这种状态下应该选择什么方案？对于EGFR敏感突变，患者当时的首选方案是第一代EGFR抑制剂；对于高 PD-L1 表达，患者有机会选择 PD-1 抑制剂（如 抗 ）。

但是当两者同时存在时，结果就不同了。

在 的 II-001 期试验中，预计将招募 25 名 EGFR 突变 患者。随着试验的进行，11 名患者首先入组。其中，82%的患者未接受治疗，64%的患者有EGFR敏感突变（包括外显子19缺失、外显子21突变等），73%的患者PD-L1强阳性表达（TPS≥50% ）。

对于PD-L1表达水平较高的新治疗患者，正常情况下，这些患者应该属于对免疫治疗反应良好的希望很大的患者。研究人员的期望也不是特别离谱，他们希望的响应率为 26%。

但实际效果是，11例患者中只有1例对治疗有反应，缓解率仅为9%；重新检查基因测试后，研究人员惊讶地发现这名患者对派姆单抗有反应。做出反应的患者的入组前测试结果错误——他实际上根本没有 EGFR 突变！

事实上，EGFR突变患者对派姆单抗的反应率为0！

除了疗效不理想，PD-1抑制剂治疗EGFR突变患者的副作用也很严重。

患者中与治疗相关的不良事件（也称为副作用）的发生率为 46%。在研究的 6 个月内，2 名患者因严重的免疫相关不良事件而死亡。其中一名患者死于极严重的免疫相关性肺炎（5级），该患者出现EGFR外显子19缺失，治疗期间出现腹泻（2级），治疗时间仅1.@ >4个月。

许多其他临床试验也得出了类似的结论。奥希替尼联合（一种PD-L1抑制剂）治疗EGFR突变的非小细胞肺癌患者，间质性肺病的发生率高达38%；吉非替尼与 deva 联合使用 的 3 至 4 级肝酶升高的发生率高达 40% 至 70%。

随后的研究表明，EGFR敏感突变，以及其他一些突变，包括ALK敏感突变、MET外显子14跳跃突变等，都是免疫检查点抑制剂的低效突变。具有这些突变的患者，即使 PD-L1 表达相对较高，受益的可能性也非常、非常低。

回到案子。因此，在这种情况下，最佳选择是EGFR抑制剂，比如医生选择厄洛替尼。

2、MET 扩增，可能来自对一线 EGFR 抑制剂的耐药性

但患者在接受厄洛替尼治疗后病情进展迅速，随后检测发现MET扩增，而这种MET扩增很可能是病情进展迅速的“罪魁祸首”。

几种类型的 MET 相关异常是对 EGFR 抑制剂耐药的常见突变原因。同时，这也是当前MET抑制剂和EGFR/MET双靶点抑制剂和方案研究的重要发展方向。

例如，增长最快、最受欢迎的EGFR/MET双抗体之一——vmjw(,JNJ-6372)，联合第三代EGFR抑制剂拉泽替尼()，用于第三代患者对EGFR抑制剂奥希替尼耐药和以铂类为基础的化疗均取得了很好的效果。

数据公布时，中位随访时间4.6个月，在可评估的80例患者中，总体控制率高达41%！69%的患者病情缓解、部分缓解且病情稳定。即使在接受了大量预处理的患者，即一线使用过铂类化疗、奥希替尼等治疗方案的患者中，联合方案的缓解率仍为21%，临床受益率仍然是 21%。51%。

JNJ-6372是近期备受关注的EGFR/MET双抗体，已获FDA批准用于治疗EGFR突变的非小细胞肺癌。该药物独特的靶点组合使其潜力远远超出“难治性突变”。

目前，JNJ-6372联合拉泽替尼治疗奥希替尼耐药患者的中国中心临床试验正在招募中国患者。这样的前沿项目试用机会非常难得，招生筛选也会更加严格。有意申请本次试验的患者可联系基因医学交流-临床新药招募中心，提交案例并申请入组评估。

3、克唑替尼耐药可能是由于获得性MET突变

目前，已批准的几种 MET 抑制剂仅限于 MET ex14 跳跃突变。据统计，MET ex14跳跃突变是最常见的MET异常亚型，MET扩增也是一种非常常见的突变亚型。

在这种情况下，在患者中检测到的最后一个突变可能来自具有这些突变的患者在接受 I 型 MET 抑制剂治疗后的耐药性突变。但是，对于这些患者，II型MET抑制剂也可能有一定的效果。

常用的Ⅰ型MET抑制剂包括卡马替尼、西沃替尼和克唑替尼，Ⅱ型MET抑制剂包括等。

突破难治、耐药困境

MET是一个基因的缩写，中文名称是酪氨酸激酶受体，这个基因合成的蛋白质的名称是c-MET。常见的 MET 异常类型包括 MET 过表达、MET 扩增和 MET 外显子 14 跳跃突变。

在非小细胞肺癌患者中，MET作为原发性致癌突变的比例不高，约为2%～4%；然而，超过 20% 的 EGFR 突变非小细胞肺癌患者被诊断为继发性 MET 异常。耐药性的出现，两者结合，MET异常的非小细胞肺癌患者数量非常多。

总体而言，具有 MET 突变的患者对各种治疗选择并不高度敏感。根据 WCLC 发表的一份报告，接受克唑替尼治疗的 MET 外显子 14（MET ex14) 跳跃突变）患者的总体反应率为 21%，其中一半患者仅持续 2.2 个月治疗方面，只有少数患者能真正受益；接受铂类化疗和免疫治疗的患者缓解率较低，分别仅为 9% 和 7%，半数患者仅持续治疗 <2.8 个月和 2.4 个月。

MET抑制剂的出现有效地扭转了这种治疗困境。

从2020年到2021年初，两种MET抑制剂和已获准上市。这两种药物的反应率远超其他现有药物，的总体反应率为42.4%，为61.1@>9%，两种药物的疾病控制率超过90%，缓解持续时间分别达到12.39个月和1.3@>72~11.@>14个月。

我国首个MET抑制剂，今年6月获批，治疗MET外显子14跳跃突变患者，总体缓解率41.3@>2%，疾病控制率91.6@>4% , 中位反应持续时间 1.3@>6 个月。

同样是我国自主研发的布瑞替尼，在I期临床试验中，总体反应率为31.8@>5%。该药的二期临床试验正在招募患者。有需要的患者可以联系招聘中心，我们会安排专业的医疗顾问为您审核。

小慧有话要说

最终复查中，患者确诊时已处于IV期。在治疗过程中，他反复抵抗，病情恶化，甚至病危。整个过程可以说是充满了危险。

患者的主治专家，以严谨专业的用药，一次次将患者的生命从疾病中“抢断”，使患者一次次获得缓解。

希望患者能遇到最好的医生，得到最合适的药物，最终得到最长的生存时间。