先吃一代靶向药物，究竟该怎么选更好？

如果肺癌患者通过基因检测发现EGFR阳性突变，他应该庆幸还有靶向药物可以服用。

目前针对EGFR突变的第一代靶向药物包括吉非替尼（易瑞沙）和厄洛替尼（特罗凯），第二代靶向药物包括阿法替尼，第三代靶向药物包括奥希替尼（泰国）。），这些靶向药物可供大家选择。

但是药物太多了，摆在他们面前的选择也让人头疼。有时候这个专家说先吃一代靶向药，另外一个专家会说先吃三代靶向药。

那么对于患者来说，最好的选择是什么？

在2017年ESMO会议上，研究表明，如果直接将第三代靶向药物奥希替尼作为一线治疗：奥希替尼的无进展生存期为18.9个月，而对照组的进展第一代EGFR靶向药物的无生存期为10.2个月。

如果一线直接使用第三代靶向药物奥希替尼，无进展生存期可延长8.7个月。对于已有突变和脑转移的患者，一线直接使用第三代靶向药物奥希替尼显然更好。

但经过这样安排，我们关心的问题是：一线耐药使用奥希替尼后，是否可以使用其他靶向药物来延长患者的生存时间？

如上图所示，今天我将解读一个新发布的研究，并尝试尽可能多地探索这个问题。

在 556 名 EGFR 阳性突变的肺癌患者中，279 名患者接受了一线奥希替尼治疗。277名患者一线EGFR靶向药物，如吉非替尼（易瑞沙）或厄洛替尼（特罗凯），使用第一代靶向药物的患者疾病进展后可交叉使用第三代药物特瑞沙。

我们主要看几项研究的终点，看看不同靶向药物一线使用有什么区别。

统计时，奥希替尼治疗组有138例患者停止奥希替尼治疗或死亡，占49%。标准治疗组中，213例患者停止使用第一代EGFR靶向药物治疗，占77%。

停止使用一线靶向药物或死亡时间称为TDT，奥希替尼治疗组为20.8个月，标准第一代靶向药物组为11.5个月。

需要注意的是，本次TDT的数据并非PFS无进展生存期，因为部分患者可能在疾病进展后继续用药，所以最终停药可能需要更长的时间。从这次TDT的数据来看，也是一线治疗，奥希替尼的治疗时间更长。

重点来了！

在参加临床研究的患者一线治疗失败后，他们开始使用第二种方案，也称为二线治疗。

对于一线奥希替尼治疗组的患者，以铂类为基础的化疗是最常用的二线治疗，占比56%，35%的患者选择了含有EGFR靶向药物的治疗方案。

在一线治疗中使用第一代靶向药物的患者中，二线治疗中最常用的药物是奥希替尼，占比43%。

因为患者在第一个治疗方案耐药后没有立即开始使用靶向药物，患者的基因检测很可能面临阴性结果，不适合再次使用奥希替尼。

看上图，46%的患者在第一代靶向药物耐药后使用二线治疗，而二线治疗中只有43%的患者选择了第三代靶向药物奥希替尼。

46% × 43% = 19.78%,

也就是说，在一线使用第一代靶向药物的患者中，由于种种原因，二线使用三代药物的比例仅为19.78%。

这个比例实际上远低于在第一代药物对我们最初的假设产生耐药性后可以使用奥希替尼的 60% 患者的比例。

这可能就是为什么有些专家呼吁尽早使用好药的原因，因为后续的治疗可能会比较复杂，如果留到最后，可能就没有那个相应的治疗机会了。

上图是从随机化到第二次治疗开始的时间。正如我们上面提到的，往往不是一线治疗耐药后，二线治疗就可以紧随其后。这将涉及反复检查以确认耐药性所需的时间。

所以我们可以看到奥希替尼治疗组到第二次治疗的时间是23.5个月，而标准EGFR靶向药物组到第二次治疗的时间是13. 8个月。当然，这个指标数据还不足以说明问题，我们来看看这个指标。

指从初始随机化到任何 EGFR 靶向药物治疗终止或死亡的时间，其中靶向药物的使用必须是连续的。即患者以后不再使用靶向药物，而开始使用化疗或其他治疗措施。该指标更清楚地显示了患者可以从靶向药物中受益的时间长度。

如上图所示，奥希替尼治疗组有128例患者不再使用任何EGFR靶向药物或死亡，占46%，中位时间为23个月；第一代靶向药物治疗组167例患者60%的患者不再使用任何EGFR靶向药物或死亡，中位时间为16个月。

从这个时间点开始，一线奥希替尼治疗组的患者受益于靶向治疗的时间更长。当然，造成这种差异的原因有很多。例如，一代靶向药物耐药后并不能及时发现所有患者，或与其他耐药突变相结合，或转化为小细胞肺癌或鳞状细胞癌等。

上图是各种研究终点的比较概览。目前还没有关于总生存期 OS 的数据，但估计它们将在 2019 年可用。

从上图我们可以了解到，其实有时候我们不一定只看PFS这个指标，还需要看后续二线治疗和三线治疗的相应指标，以及相应的总生存期。

让我们认真看一下上面的图片。如果说第一代EGFR靶向药物从随机化到二次治疗的时间是13.8个月，奥希替尼是13.8个月23.5个月. 所以在这次直播中，奥希替尼的二线使用并没有赶上时间。

一线使用奥希替尼的总体靶向治疗时间为23个月，而一线使用第一代靶向药物的总体靶向治疗时间为16个月。可能患者耐药的整体原因很复杂，没有及时发现突变，或者转化为其他肺癌亚型，或者与其他耐药基因突变合并等。

数据统计时，奥希替尼治疗组73例患者在二线治疗后出现疾病进展或死亡，占26%。第一代靶向药物治疗组中，106例患者在二线治疗后进展或死亡，占38%。

这里有一个PFS2的概念，即第二个无进展生存期。例如，如果患者在一线使用第一代靶向药物易瑞沙，那么耐药后使用第三代药物奥希替尼。，这个总时间段称为 PFS2，即连续使用两种治疗方案后疾病进展的时间。如上图所示，一线奥希替尼组的中位 PFS2 尚未达到，但预计 60% 的患者将超过 2 年。对于使用一线 EGFR 靶向药物的患者，中位 PFS2 为 20 个月。

从PFS2的数据来看，可能是我们之前的假设有点站不住脚。我们普遍认为，患者应该先用一代靶向药，耐药后再用第三代靶向药。总的受益时间应该会更好，但是从这个数据来看只有20个月。一线奥希替尼和二线化疗或其他EGFR靶向药物的中位PFS2实际上超过2年。

最后给大家总结一下。

本文介绍了一线治疗后的各项指标，如一线靶向耐药后的二线治疗、停止任何靶向药物治疗的时间等。在对这些数据的研究终点的总结分析中，数据支持奥希替尼直接用于一线靶向治疗。尤其是这个研究指标，一线奥希替尼会长期延迟化疗，化疗23.5个月才开始。一线标准 EGFR 靶向药物在 16 个月时开始化疗。

欧洲药品管理局推荐 PFS2 作为总生存期的替代终点，可以评估一线治疗对后续治疗的影响。对于PFS2这一指标，奥希替尼一线治疗的中位PFS2尚未达到，而第一代EGFR靶向药物的PFS2为20个月。从这个数据可以看出，在一线治疗中使用奥希替尼可能不会导致异常的生物学变化，或者对后续治疗的异常抵抗，并没有导致更激进的疾病进展。

从一线奥希替尼治疗进展后的数据来看，与第一代EGFR靶向药物相比，一线使用奥希替尼可以提高晚期EGFR患者的生存获益。我们对未来研究中公开的 OS 研究数据更有信心。

参考：

, et al., Post-for-of-Care EGFR-TKI in with EGFR- Non- Cell Lung , , 18, 2019.

本文供医学和药学专业人士阅读