乳腺癌系统性治疗在新辅助治疗中的规范化实施(组图)

目前，我国对乳腺癌新辅助治疗的认识也与全球观点一致。但由于我国幅员辽阔，医疗和经济水平地区差异较大，具体实施过程中存在诸多问题，本文结合已有的乳腺癌新辅助治疗数据，探讨乳腺癌新辅助治疗的规范实施。乳腺癌。

1.新辅助治疗中全身治疗的实施

对大量临床数据的回顾性分析表明，相同的全身治疗方案，无论是术前还是术后，都可以获得相似的生存获益。所有版本的临床指南都推荐新辅助治疗，原则上与辅助治疗相同。

人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌化疗联合靶向治疗是HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的标准方案，靶向治疗可在单纯化疗的基础上达到病理完全缓解（pCR） NOAH 临床试验结果表明，在化疗中加入曲妥珠单抗可显着提高患者的 pCR 率，可转化为长期生存获益。药物仅用于术后辅助治疗，开创了新辅助靶向治疗的模式。

辅助治疗临床试验结果表明，在AC-T化疗方案的基础上，曲妥珠单抗联合化疗优于序贯使用。在新辅助治疗中，以往的研究常采用全程化疗（蒽环类+紫杉烷）联合曲妥珠单抗，但临床试验表明，全程化疗（蒽环类+紫杉烷）联合曲妥珠单抗与单用曲妥珠单抗相比，单克隆抗体和紫杉烷类联合应用不能进一步提高pCR率，目前尚缺乏蒽环类联合曲妥珠单抗心脏毒性的长期随访数据。因此，曲妥珠单抗通常与紫杉类药物联合用于乳腺癌的新辅助治疗。

新辅助化疗联合曲妥珠单抗后，pCR率和临床缓解率均有明显改善，但50%～70%的患者治疗后不能达到pCR，1%～2%的患者出现进展。帕妥珠单抗、拉帕替尼等其他抗HER2靶向药物的出现，推动了双联抗HER2靶向治疗在新辅助治疗中的进展。

帕妥珠单抗是一种重组人源化单克隆抗体，主要作用于 HER2 受体蛋白的胞外域 II。在临床试验中，多西他赛联合曲妥珠单抗+帕妥珠单抗双靶向治疗显着提高了多西他赛+单靶向治疗组的pCR率。这一结果确立了曲妥珠单抗+帕妥珠单抗双靶向治疗模式在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中的地位。随着另一项新辅助治疗研究试验结果的公布和晚期乳腺癌试验的验证，化疗联合曲妥珠单抗+帕妥珠单抗已成为美国国家综合癌症网络（NCCN）HER2阳性乳腺癌的指南。癌症新辅助治疗的标准方案之一。在圣彼得堡的专家投票中。

拉帕替尼是一种小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂。临床试验发现，拉帕替尼+曲妥珠单抗+紫杉醇新辅助治疗后的pCR率达到51.3%，明显高于曲妥珠单抗+紫杉醇组。但在辅助治疗试验中，加用拉帕替尼并未显着提高患者的无病生存期（DFS）和总生存期（OS），毒性明显增加。因此，拉帕替尼在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中的应用仍有待进一步研究。

三阴性乳腺癌目前三阴性乳腺癌新辅助治疗的标准方案仍然是蒽环类药物联合紫杉类药物。由于对内分泌治疗和靶向治疗不敏感，三阴性乳腺癌相关研究主要集中在化疗药物的选择上，其中铂类药物是近年来研究的重点。一项研究在标准蒽环类紫杉烷化疗中加入卡铂对三阴性乳腺癌患者新辅助治疗效果的临床试验表明，加入卡铂可以提高乳腺和腋窝淋巴结的 pCR 率。从 41% 到 54%。在临床试验的亚组分析中，卡铂组的pCR率也有显着提高。该研究进一步分析了BRCA基因突变和乳腺癌家族史，发现两者都可以表明铂类药物的疗效，尤其是对同时具有BRCA基因的患者。对于有突变和家族史的乳腺癌患者，加用铂类药物后pCR率高达81.8%。目前尚无关于铂类药物用于三阴性乳腺癌的长期生存结果的报道，但鉴于铂类药物在三阴性乳腺癌新辅助治疗中的广泛研究，尤其是在 BRCA 突变患者中的应用或家族性乳腺癌 在临床实践中，一些三阴性乳腺癌患者可能会考虑接受含铂类药物的新辅助治疗。并发现两者都可以表明铂类药物的疗效，尤其是对同时具有 BRCA 基因的患者。对于有突变和家族史的乳腺癌患者，加用铂类药物后pCR率高达81.8%。目前尚无关于铂类药物用于三阴性乳腺癌的长期生存结果的报道，但鉴于铂类药物在三阴性乳腺癌新辅助治疗中的广泛研究，尤其是在 BRCA 突变患者中的应用或家族性乳腺癌 在临床实践中，一些三阴性乳腺癌患者可能会考虑接受含铂类药物的新辅助治疗。并发现两者都可以表明铂类药物的疗效，尤其是对同时具有 BRCA 基因的患者。对于有突变和家族史的乳腺癌患者，加用铂类药物后pCR率高达81.8%。目前尚无关于铂类药物用于三阴性乳腺癌的长期生存结果的报道，但鉴于铂类药物在三阴性乳腺癌新辅助治疗中的广泛研究，尤其是在 BRCA 突变患者中的应用或家族性乳腺癌 在临床实践中，一些三阴性乳腺癌患者可能会考虑接受含铂类药物的新辅助治疗。对于有突变和家族史的乳腺癌患者，加用铂类药物后pCR率高达81.8%。目前尚无关于铂类药物用于三阴性乳腺癌的长期生存结果的报道，但鉴于铂类药物在三阴性乳腺癌新辅助治疗中的广泛研究，尤其是在 BRCA 突变患者中的应用或家族性乳腺癌 在临床实践中，一些三阴性乳腺癌患者可能会考虑接受含铂类药物的新辅助治疗。对于有突变和家族史的乳腺癌患者，加用铂类药物后pCR率高达81.8%。目前尚无关于铂类药物用于三阴性乳腺癌的长期生存结果的报道，但鉴于铂类药物在三阴性乳腺癌新辅助治疗中的广泛研究，尤其是在 BRCA 突变患者中的应用或家族性乳腺癌 在临床实践中，一些三阴性乳腺癌患者可能会考虑接受含铂类药物的新辅助治疗。

HER2阴性乳腺癌对于HER2阴性乳腺癌，新辅助临床试验主要探索在标准化疗方案中加入其他化疗药物或其他靶向药物的作用。分别对卡培他滨和吉西他滨和B-40进行的临床试验评估了在标准化疗中加用卡培他滨或吉西他滨的疗效，结果表明加用这两种化疗药物并没有提高肿瘤的pCR率。

B-40、和临床试验表明，在部分患者化疗中加用贝伐单抗可提高乳腺pCR率，但能否提高腋窝pCR率仍有争议。在辅助临床试验中（ECOG 5103），添加贝伐单抗并未改善患者预后。鉴于贝伐单抗的长期结果不确定及其相关不良反应，目前在新辅助治疗中使用贝伐单抗的基本原理是不够的。

2.新辅助治疗后的手术治疗策略

与乳房切除术新辅助治疗相比，新辅助治疗最常见的好处是增加了保乳手术的发生率。没有随机对照临床试验直接比较新辅助治疗后保乳手术与乳房切除术的疗效。来自 MD 的回顾性分析。肿瘤中心显示cN2-3、淋巴浸润、残留肿瘤多灶性、残留肿瘤>2 cm是局部复发的独立因素。对于有3-4个不良预后因素的患者，接受保乳手术的患者的局部复发率明显高于接受乳房切除术的患者。因此，充分评估临床病理特征对于新辅助治疗后手术方法的选择非常重要，

浸润性小叶癌是一种特殊的乳腺癌。与浸润性导管癌相比，浸润性小叶癌在新辅助化疗中的临床完全缓解率和 pCR 率较低。浸润性小叶癌通常是多灶性的，累及广泛的腺体，部分病灶在临床体格检查或乳房 X 线摄影中无明显阳性。因此，对于新辅助治疗前存在广泛病变的浸润性小叶癌，新辅助治疗后不建议进行保乳手术。

新辅助治疗和腋窝管理 新辅助治疗可使一些患者的腋窝淋巴结转阴，尤其是在 HER2 阳性乳腺癌中。Meta分析显示，在未接受新辅助治疗的早期乳腺癌患者中，前哨淋巴结活检（SLNB）的成功率高达96%，假阴性率7.3% . 新辅助化疗后 SLNB 手术成功率为 90%-94%，假阴性率为 7%-12%，与未接受新辅助治疗的患者相似，提示新辅助化疗后 SLNB 仍一种可行的腋窝手术方法。，尤其是初始临床淋巴结阴性的患者（成功率 94%，假阴性率 7%）。

研究表明，新辅助治疗后淋巴结初阳性和淋巴结临床阴性的患者，SLNB的假阴性率分别为14.2%和12.6%。在本节中，SLNB 在患者中的具体实施仍然令人感兴趣。临床研究亚组分析显示，双示踪剂同时应用可将假阴性率从16%降低至8.6%，且淋巴结>1个的患者检出SLNB淋巴结数量与仅1、患者假阴性率100%显着降低；在临床试验中，使用双示踪剂和检测到的淋巴结数量>3 的假阴性率也较低。所以，

3.新辅助治疗后的放射治疗决策

放疗是乳腺癌综合治疗中重要的局部和区域治疗方法，术前术后病理评估是放疗适应症的重要参考。局部晚期乳腺癌患者一般需要在新辅助治疗后接受放疗；对于部分早期乳腺癌患者，新辅助治疗改变了肿瘤的范围，术后放疗的价值需要重新评估。

对于原发性 T3N0，随机对照临床试验没有证据支持新辅助治疗后接受全乳切除术的患者需要放疗。B-18和B-27临床试验的综合分析表明，接受新辅助治疗加全乳切除不放疗的患者10年累积局部区域复发率为12.3%，肿瘤大小（> 5 cm vs. ≤5 cm）是局部复发的预测因子之一。在另一项针对原发性 T3N0 肿瘤的新辅助研究中，术后放疗显着降低了乳房切除术患者的 5 年局部复发率。因此，对于 T3N0 原发性肿瘤患者，即使在新辅助治疗后全乳切除术后，仍应考虑放疗。

在原发性 T1-2N1 患者中，新辅助治疗期间的区域淋巴结反应性也可能提示放射治疗的作用。在对 B-27 和 B-18 临床试验的综合分析中，无论手术是保乳还是全乳切除术，新辅助治疗后淋巴结阴性的患者局部复发风险较低（<10%）。文献还显示，在新辅助治疗后淋巴结阴性的患者中，是否接受放疗对区域复发和远期预后无明显影响。正在进行的 B-51/RTOG 1304 临床试验探讨了 N1 患者在转阴后新辅助治疗前进行区域淋巴结照射的价值，结果将更好地评估放射治疗对这些患者的益处。所以，

4.多学科综合治疗是实现规范治疗的出路

迄今为止，乳腺癌新辅助治疗的发展已涵盖肿瘤外科、肿瘤内科、影像诊断、超声诊断、病理学、放射治疗等多个学科，单一学科已不能满足其诊疗需求。MDT模式融合多学科诊疗理念和技术优势，遵循循证医学证据，兼顾规范化治疗和个体化治疗，能够更好地解决乳腺癌新辅助跨学科治疗的难题。

现有数据表明，MDT模型在乳腺癌的诊断和治疗中发挥着非常重要的作用。在国外大型医院和肿瘤治疗中心，MDT已成为乳腺癌等肿瘤的重要治疗模式。目前，我国的MDT诊疗模式还处于起步阶段。随着医学的发展，整合多学科资源的MDT治疗模式能够为患者提供更加规范化、个体化的治疗，值得进一步推广。

5.结束语

新辅助治疗可以减轻肿瘤负担，增加手术选择，为发现和验证疗效预测因子、验证药物疗效和辅助治疗选择提供可靠依据。乳腺癌临床研究的深入、多学科综合治疗和个体化、规范化治疗的普及终将给患者带来福音。

参考文献（略）

（来源：全文发表于《中华实用外科杂志》，2015，35（07）：709-713.作者单位：上海瑞金医院）